010-84476011
环球医学>> 医学新闻>> 呼吸>>正文内容
呼吸

ELCC:晚期肺癌个体化治疗 或使绝症变“慢性病”

来源:    时间:2011年12月11日    点击数:    5星

    6月18日消息 - 由欧洲肿瘤内科学会(ESMO)和国际肺癌研究学会(IASLC)联合主办的第二届欧洲肺癌大会(ELCC)近期在瑞士日内瓦召开。在对肿瘤个体化治疗理念的认识不断深入和具体化的背景下,本届大会呈现诸多亮点。从大会报告看,目前肺癌治疗手段更加丰富有效,肺癌患者的生存时间也有了较明显的延长,把肺癌变成“慢性病”这一短期目标将逐渐成为现实。下面综述肺癌内科治疗方面的大会内容。 

    ★肺癌多基因突变检测:寻找治疗新靶点 

    ·确定新治疗靶点尤为重要,例如EML4-ALK、T790M突变等 

    以IPASS为代表的多项研究已经证实,检测表皮生长因子受体(EGFR)基因突变对于提高吉非替尼、厄洛替尼等EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的疗效具有重要意义,基因突变检测已经从实验室走向了临床实践。但是,美国的巴恩(Bunn)教授在主题演讲中指出了该领域目前所面临的挑战:EGFR等基因突变仅存在于少数患者,而且这些患者最终会出现获得性耐药,而对于存在KRAS等基因突变的患者目前尚无有效的治疗方法,因此寻找新的治疗靶点从而开发新药显得尤为重要。 

    EML4-ALK融合基因是近期新发现的肿瘤基因,非小细胞肺癌(NSCLC)患者ALK基因重排后,与EML4形成融合基因,其发生率约为4%,多见于非吸烟的年轻人群。美国的柯斯塔(Costa)教授报告,早期的临床试验显示,针对这一靶点的ALK-TKI药物PF-02341066对该融合基因阳性人群的有效率超过60%,虽然中位无进展生存(PFS)结果尚未出炉,但据了解大部分患者服用该药物的时间已达6~10个月。该药用于ALK基因突变患者二线治疗的Ⅲ期临床试验已在进行。ALK- TKI药物的前景令人瞩目。 

    研究证实,EGFR-TKI耐药与EGFR的二次突变(T790M)相关。针对这一新靶点的不可逆性TKI已进入Ⅲ期临床试验。 

    另外,不少癌基因所激活的下游信号蛋白如MAPK、AKT、mTOR等也将成为新的治疗靶点,而肿瘤细胞有丝分裂期功能性构件(如Aurora B、PLK-1)的抑制剂也已完成体外试验并进入Ⅰ期临床试验。针对肿瘤细胞侵袭过程,同样有治疗靶点正处于临床试验,如MMP、FAK及SFK。 

    ★一线靶向治疗惹争议:获益人群须筛选 

    ·抗血管生成靶向治疗需要剔除出血高危人群,EGFR-TKI治疗须筛选 EGFR突变阳性患者 

    在晚期NSCLC一线治疗中,靶向治疗的地位已被广泛认可,但在本届大会上,来自意大利的斯卡格廖蒂(Scagliotti)教授却对一线应用靶向治疗说“不”。 

    ECOG 4599研究和AVAiL研究表明,在化疗中加入抗血管内皮生长因子单克隆抗体——贝伐珠单抗显著提高了患者的临床缓解率,延长了其至疾病进展时间(TTP),在ECOG 4599研究中甚至延长了患者的生存期,显示了该药在肺癌治疗中的重要地位。 

    然而,Scagliotti教授指出,这两项大型研究都存在缺陷。ECOG 4599虽然获得了生存期的显著差异,但贝伐珠单抗组15例治疗相关性死亡的数据令其安全性受到质疑。AVAiL研究出于安全性的考虑对入组患者进行了更严格的筛选,但治疗组生存期仍未能显著改善,也无法令人信服。可见,在化疗基础上联用抗血管生成靶向药物需要对患者进行严格的筛选,必须剔除出血高危人群,才能在保证安全性的基础上提高一定的疗效。 

    针对亚洲肺癌患者的IPASS研究证实,非吸烟或轻度吸烟的亚裔晚期肺腺癌患者接受吉非替尼单药一线治疗,与紫杉醇加卡铂化疗相比有更优越的PFS率、客观有效率(ORR)和生活质量,两组总生存(OS)期相似。 

    Scagliotti教授说,EGFR-TKI的获益人群多为女性、非吸烟、腺癌及亚裔人群,而即便是检出EGFR基因突变的患者,一线或二线接受厄洛替尼治疗也没有显著的疗效差异。详细剖析IPASS研究结果可以发现,两组的PFS差异随时间而变化,一线应用化疗更能在短期内获得疗效,而靶向治疗的疗效则有待时间推移逐渐发挥。该研究的分层分析显示,EGFR突变阳性患者接受吉非替尼治疗的PFS显著优于化疗,而EGFR野生型患者则相反。对EGFR突变阳性的患者,吉非替尼治疗的有效率达71.2%,对EGFR野生型患者有效率却低至1.1%,而化疗对EGFR突变阳性、野生型患者的有效率则分别为47.3%和23.5%。由此看来,如何更准确、方便、有效地筛选出EGFR突变患者,是一线EGFR-TKI治疗临床获益的基本保证。对EGFR突变状态不明的患者盲目使用靶向药物,会增加EGFR野生型患者的疾病进展风险。 

    ★生物学标志物的预测价值:分子分期现端倪 

    ·利用生物学标志物(EGFR、BRCA1 RNA、CXCR4等)建立肺癌的分子分期和靶点分型系统,有利于实现个体化治疗的目的 

    个体化治疗的最大意义在于可显著提高缓解率和疾病控制率,减少不必要的过度治疗和有害治疗。为达到这一目的,应在我们常规应用的临床病理分期外建立肺癌的分子分期、靶点分型系统,并循此思路设计出针对每一位患者特点的个体化治疗方案。回顾本届大会不难发现,生物学标志物已从转化性研究中的治疗靶点变为指导肺癌临床个体化治疗的必要元素,并正朝着更加精细和更具临床功能的方向发展。 

    生物学标志物往往与疾病转归和OS密切相关,而这些标志物同时也是药物临床疗效预测标志物,目前已知的有EGFR突变、KRAS突变、BRCA1 RNA,微小RNA等。 

    美国的马克(Mack)教授提出,以血清蛋白质组学的方式检测肺癌患者基因突变情况,并指导个体化治疗。他说,血清学检测较为便捷,更有利于对肺癌患者作出全面的分子分期,从而达到预测疾病转归和药物疗效的目的。美国的卡尔本(Carbone)等采用血清蛋白质组学方法,对BR. 21研究中患者的EGFR和KRAS突变情况加以测定,证实了EGFR突变患者接受厄洛替尼疗效更佳。 

    来自西班牙的泰伦(Taron)报告,BRCA1 RNA不仅是预后标志物,还是疗效预测标志物,高表达的患者对抗微管药物敏感却对铂类不敏感,而低表达的患者则相反。基于这一发现,Taron等进行了一项初步研究,对BRCA1 RNA低表达者给予吉西他滨+顺铂(GP)方案化疗,对中表达者给予多西他赛+顺铂(DP)方案化疗,对高表达者给予多西他赛单药化疗。结果显示,所有患者的无病生存期和OS期分别为22个月和43个月,三组间无显著差异,因而结论是:根据BRCA1 RNA水平选择化疗方案具有可行性。 

    来自加拿大的大冢(Otsuka)等报告了CXCR4过表达与转移性NSCLC预后的关系,在本次会议上也得到了高度重视。体外实验证实,CXCR4高表达与肿瘤细胞的迁移、侵袭和黏附相关。Otsuka等对Ⅳ期NSCLC患者组织标本进行免疫组化检测,发现其中CXCR4高表达的患者占10.7%,其中位生存期仅为2.7个月,显著短于对照组的6.1个月。研究还提示,该指标与鳞癌、吸烟及高脑转移率相关,是一项预后不良的指标。

 

评价此内容
 我要打分

现在注册

联系我们

最新会议

    [err:标签'新首页会议列表标签'查询数据库时出现异常。有关错误的完整说明,请到后台日志管理中查看“异常记录”]