11月16日消息—不容错过的精彩瞬间之教授见面会

    化疗是否会被靶向治疗取代？
 
    廖美琳教授：虽然靶向治疗快速发展，但其最大意义在于增加了一种新的治疗手段，遑论化疗将被靶向治疗取代是一种错误的观点。临床医生应将靶向治疗与其他治疗手段结合起来，这是多学科协作发展的趋势。
 
    诚然，化疗进入了一个平台期，但我们仍存在希望。例如，在今年ASCO年会上，培美曲塞成为第一个在非小细胞肺癌（NSCLC）维持治疗中获得成功的药物。因此，我认为我们不但不能放弃化疗，而且还需加强对其展开研究的力度。今后的研究方向应该是如何选择化疗或靶向治疗，以及如何联合用药的问题。
 
    周彩存教授：研究已证实NSCLC应被分为两大类，即表皮生长因子受体（EGFR）突变型和EGFR野生型。女性、不吸烟的腺癌患者，EGFR突变率为50%～60%。男性、吸烟的腺癌患者，EGFR突变仅约20%，但男性、吸烟鳞癌患者的基本都是EGFR野生型。EGFR突变型患者一线选择靶向治疗有充足的循证医学证据支持，其PFS和缓解率均较好。EGFR野生型NSCLC约占我国肺癌的70%，吉非替尼治疗这类患者的疗效与安慰剂相同；但化疗的缓解率为20%～30%，PFS为4～6个月。
 
    此外，化疗治疗EGFR突变患者的疗效也较好。IPASS研究证实，治疗EGFR突变患者，化疗与靶向治疗的使用顺序并不影响获益。所以，化疗仍是目前较好的治疗手段。因此，一线治疗方案的选择要视患者的经济情况及治疗意愿而定。
 
    程颖教授：我建议大家要多关注一下小细胞肺癌（SCLC）的治疗。目前，化疗仍是治疗SCLC一种非常有效的手段。近年来，广泛期SCLC（ED-SCLC）治疗在新药探索方面获得许多进展。在ED-SCLC的一线治疗中，除EP方案外，还有IP、IC和EC方案作为推荐方案。在二线治疗方面，氨柔比星的Ⅱ期研究显示该药有较好的疗效。将来，如果各科医生能协作治疗SCLC，预期患者获益将更大。
 
    化疗与靶向治疗的序贯策略
 
    廖美琳教授：靶向药物与化疗药物在序贯使用前，一定要考虑各种药物的作用机制，尤其是对细胞周期的影响。
 
    TRIBUTE研究及TALENT研究均探讨了化疗与分子靶向治疗的问题，但因未考虑细胞周期的影响，同步使用了厄洛替尼与化疗，所以没有得出预期的结果。FAST-ACT研究考虑到了这一点，得出了令人满意的结果。其他的研究如SATURN和ATLAS研究也采取了序贯的治疗方案，但也可称其为维持治疗，结果显示靶向药物维持治疗的疗效好。
 
    周彩存教授：首先，靶向药物与化疗同期使用的顺序，一定是化疗完成后再使用靶向药物，这很重要。其次，一线治疗使用靶向药物、二线治疗使用化疗药物的模式是否影响疗效？目前的一些小样本Ⅱ期临床试验提示，一线使用贝伐单抗、厄洛替尼治疗失败后，二线使用含铂标准方案并不影响疗效。来自韩国和中国台湾的数据显示，这种情况下含铂方案的缓解率仍然达到30%左右，TTP可达到4～6个月。这提示靶向药物与化疗药物的耐药机制是完全不同的。它们之间的相互影响可能性非常小。但是，这些证据的级别并不高，我们需要等待更高级别循证医学证据的支持。
 
    维持与二线治疗获益之争
 
    维持治疗和二线治疗的研究数据带给我们哪些启示？
 
    周彩存教授：首先要明确维持治疗与二线治疗的区别。目前的研究提示，PS 0～1分、一线治疗后获得DCR的患者是维持治疗的对象。一线治疗中PD的患者再次接受治疗为二线治疗。
 
    其次，无论是JMEN(培美曲塞维持治疗)研究还是SATURN（厄洛替尼维持治疗）研究，都是药物与安慰剂对比后得出PFS及OS的改善。但在实际应用中，仍存在靶向药物应用的时机及维持治疗与二线治疗疗效如何等问题。虽然上述两项临床试验均不能解答，但是另一项研究，即多西他赛的维持治疗研究，给了我们一些提示。Fidias等曾在2007年ASCO年会上报告了该研究结果（摘要号 LBA7516）。该研究采用吉西他滨+卡铂一线治疗NSCLC患者，并将DCR患者随机分成两组。一组即刻给予多西他赛维持治疗，另一组等肿瘤进展后再给予多西他赛。结果显示，维持治疗组的PFS获得显著改善，OS的改善有边缘显著性。这项研究给我们提供了几个很重要的信号。
 
    第一，该研究的数据显示，即刻维持治疗组95%的患者接受了治疗；而在二线治疗组中，37%患者未接受治疗。这提示，即刻给予维持治疗的受益人群大，而二线治疗的受益人群小。同样，ECOG1594等研究也证实了这一结论。
 
    第二，假如将Fidias等研究中37%未接受二线治疗患者的数据剔除，而仅统计接受治疗患者的数据，其OS为12.5个月，而维持治疗组的OS为12.3个月，两组无统计学差异。因此，维持治疗与二线治疗的疗效应是一样的。除疗效的比较外，SATURN研究从另一个角度提示，维持治疗改善了患者的生活质量。
 
    第三，既然维持治疗在缓解率及PFS均优于对照的方案，为什么患者的生存不能得到进一步的改善？目前认为，这可能与既往维持治疗药物的毒性反应太大相关。如长春瑞滨的维持治疗，其3～4度毒性反应的发生率高达30%左右。
 
    因此，维持治疗应该选择有效而低毒的药物。
 
    廖美琳教授：虽然国际上一直在讨论维持治疗和二线治疗的问题，但迄今尚无定论。从肿瘤的生物学行为上看，当化疗达到CR/PR时，敏感的肿瘤细胞均被消灭，剩下不敏感的肿瘤细胞在突然断药的情况下可很快增殖，这种给肿瘤细胞留下复活机会的作法是不可取的。另外，既往研究报道，约25%复发患者为全身复发，很难治疗，而确定肿瘤细胞对药物的敏感性应至少持续用药三个月以上。基于以上证据，我赞同使用维持治疗方案，而不赞同等到疾病进展后进行再二线治疗。
 
    程颖教授：现在将维持治疗定义为早二线治疗，至于其与二线治疗间到底存在多大的差异，目前还没有循证医学的证据。SCLC维持治疗唯一的证据是去年发表的一项Meta分析。虽然该Meta分析选择的是1988-2003年的数据，存在入组患者情况、治疗方案选择等偏倚；但其结果显示，患者的1年生存和2年生存均有获益。所以，我觉得SCLC维持治疗前景可能更广阔。
 
    多西他赛维持治疗研究中，未二线治疗患者有什么特征？如何选择治疗方案？
 
    周彩存教授：这个问题目前还没有答案。现在认为，有三种患者容易失去这种机会。一是肿瘤负荷比较大的患者，二是肿瘤进展比较快的患者，三是既往PS评分比较差的患者。假如能找到明确的原因，将对维持治疗产生深远影响。
 
    程颖教授：这个问题使我联想到结直肠癌治疗中的一种现象。即结直肠癌患者接受治疗的周期数越多，其生存期越长。依此类推，提前获得治疗机会的肺癌患者可能更易获得生存益处。但能否这样推衍，还需试验证实。
 
    哪些生物标志物可预测疗效或指导治疗？
 
    廖美琳教授：NSCLC的药物基因组学相关研究非常重要，其中不但ERCC1和RRM1均是广为接受的标志物，而且TS的预测效能也正在被认可。但既往研究提示，原发肿瘤与转移灶的生物学行为并不相同，可能会影响检测结果。所以要强调所有标志物的检测一定要基于组织标本，而非血液标本。
 
    周彩存教授：个体化治疗,尤其是分子标志物指导下的个体化治疗，是我们的梦想，同样也是化疗的发展方向。个体化治疗有两个目标：提高疗效和降低毒副反应。
 
    我们现在迫切需要解决的问题很多，检测基因的mRNA还是蛋白质表达水平？哪类标志物更有助于开展个体化治疗？如何标准化检测方法？活检的肿瘤组织能多大程度代表全部肿瘤？
 
    就目前研究比较深入的RRM1、ERCC1和TS而言，这些标志物指导下的化疗仅可非常有限地延长PFS，对OS的改善更是微乎其微。因此，目前根据基因表达状况选择化疗方案，其疗效获益远不如根据EGFR突变情况选择分子靶向治疗带来的获益更具革命性。深入研究发现，ERCC1等仅是表面现象，我们需要挖掘其背后更深层次的影响因素。但是无论从经济角度、研究角度还是时间成本方面来考虑，我们不可能检查所有已知的指标，因此个体化治疗还有很多问题亟待解决。
 
    尽管困扰重重，我们还是看到了曙光。据推测，大约在2012年，NSCLC辅助化疗的个体化将成为现实。我们现在所要做的，就是尽快拿出中国自己的数据来指导临床实践。