4月29日消息 - 美国国家综合癌症网络（NCCN）是由美国21家顶尖肿瘤中心组成的非营利性学术组织，是代表美国癌症研究和治疗最高水平的学术联盟，其每年发布的NCCN临床实践指南是全球范围内肿瘤临床实践中参考最多的指南。指南由最权威的肿瘤专家集体制订，提倡多学科合作，以循证医学证据和专家共识并重，确保指南的完整性、中立性、学术性和实用性，并以不断更新的方式保持最佳的时效性，力求为医生和患者提供当前最佳的治疗建议，改善和提高肿瘤诊疗水平。

    NCCN指南引入中国已有5个年头，将指南引入中国并使之本土化以适应中国和亚洲的实际需要，是NCCN指南中国版的制订原则和标准。在保持NCCN指南先进性的同时，考虑到我国的实际医疗水平和患者治疗需求，中国版指南每年对NCCN指南中的内容进行调整或提出替代方案，力求使患者得到最合理的治疗。

    第三届NCCN亚洲学术会议暨2010 NCCN指南中国版修订会于3月27~28日在京召开，会上肿瘤界权威专家们与NCCN专家组进行了详细讨论，商讨制订了2010版cNCCN指南，新版指南有哪些更新，有何亮点和看点，本报特邀各系统肿瘤领域相关专家，对指南更新进行解读和剖析，希望可为读者全面了解和掌握新版指南更新提供帮助。正所谓：又是一年更新时，指南商讨制订际，遍邀妙语执笔人，撰文邀君共赏析。

    《美国国家综合癌症网络（NCCN）临床实践指南》是目前国际上最常用、最权威的指南之一，根据最新的临床研究结果每年更新一次。日前，NCCN专家组和中国专家组经过充分讨论，修订了2010年中国版乳腺癌临床实践指南（cNCCN指南）。本文结合新版指南重点更新内容，进行解读和讨论。

    Ⅰ、Ⅱ、可切除Ⅲ期乳腺癌 

    PET/CT不用于临床分期

    PET/CT结合了PET的分子成像和CT的解剖成像，但其提供的信息并未能改善乳腺癌患者的预后。斯坦福大学的Carlson教授认为，PET/CT不能给医生提供足够高敏感性或特异性的信息，相反可能使结果造成误差。

    目前认为，PET/CT在Ⅲ期乳腺癌中的作用仅为一项可选择的检查方法（2B类证据），在标准分期检查结果不明确或可疑时最有帮助，同时，可发现未受怀疑的局部或远处转移。专家组并不推荐在评估转移性疾病时常规使用PET或PET/CT扫描，除非其他分期方法结果模棱两可或存有疑问。即便如此，专家组仍认为对可疑部位的活检可能提供更有用的信息。

    淋巴结阴性者首推SLN活检

    对于临床检查腋窝淋巴结阴性的乳腺癌患者，首推前哨淋巴结（SLN）活检以明确有无淋巴结转移。

    对于经验丰富的临床医生，SLN检出率>95%，假阴性率<10%，如果SLN为阴性则腋窝复发率<1%，淋巴水肿的发生率约为7%。

    SLN活检已成为美国外科培训的常规项目，在美国广泛使用。

    全身辅助治疗方案的更新

    不推荐21个基因RT-PCR检测

    NCCN指南推荐21个基因的RT-PCR检测仅限于雌激素受体（ER）阳性、HER2阴性以及淋巴结阴性乳腺癌，检测的目的是确定是否应对这类患者进行化疗（2B类证据）。中方专家组认为，由于证据不足且费用昂贵，21个基因的RT-PCR检测仅作为可选检测手段，不作为推荐。

    删除AC序贯紫杉醇3周方案

    CALGB 9741试验证实每2周紫杉醇优于每3周紫杉醇方案，而E1199试验结果则表明每周紫杉醇优于每3周紫杉醇方案，因此，新版指南明确提出，不再选择每3周紫杉醇作为乳腺癌的辅助化疗方案。

    续推化疗的首选方案

    新版指南中，继续推出首选方案（1类证据)，包括不含曲妥珠单抗的辅助化疗方案：TAC(多西他赛/多柔比星/环磷酰胺)、剂量密集AC(多柔比星/环磷酰胺)序贯紫杉醇每2周方案、AC(多柔比星/环磷酰胺)序贯紫杉醇周疗、TC(多西他赛/环磷酰胺)、AC(多柔比星/环磷酰胺)；含曲妥珠单抗方案：AC→T+曲妥珠单抗(多柔比星/环磷酰胺、序贯紫杉醇+曲妥珠单抗)、TCH(多西他赛/卡铂/曲妥珠单抗)。

    不改变内分泌治疗建议

    2010版指南没有改变2009版指南对内分泌治疗的建议。对组织学类型良好的乳腺癌，如果ER和PR阴性，建议重复检测以明确受体状况，根据复查结果再决定下一步辅助治疗。

    NCCN专家组和中国专家均认为，三种AI（阿那曲唑、来曲唑、依西美坦）的抗肿瘤作用和毒性反应均基本相似。最适于患者的AI应是其临床试验的设计与当前临床情况最接近的那个。最佳的治疗持续时间尚未完全明确，但一般建议初始使用AI 时间为5年。一些患者在他莫昔芬治疗过程中闭经，但在停用他莫昔芬并开始AI治疗后有可能恢复卵巢功能。因此，临床上可定期检测血浆雌二醇和FSH水平。如卵巢功能恢复，则应停用AI，改用他莫昔芬治疗，或在采取措施抑制卵巢功能后，继续使用AI。

    辅助治疗原则与策略

    根据2010年版cNCCN治疗指南，早期乳腺癌辅助治疗的原则和策略如下：

    HR阳性HER2阳性乳腺癌

    HER2阳性指FISH检测阳性或IHC检测HER2（+++）；免疫组化HER2（++）的患者应由FISH证实。

    pT1、pT2、pT3和pN0或pN1mi（腋窝淋巴结转移≤2 mm）：（1）肿瘤≤0.5 cm，或微浸润或肿瘤0.6~1.0 cm但分化好者，如果没有淋巴结转移，一般不考虑辅助治疗，但如果病理报告为pN1mi者，则可考虑内分泌治疗；（2）对肿瘤0.6~1.0 cm、2~3级或有血管淋巴侵犯、高核分级、高组织学分级等不良预后因素的患者，应予辅助内分泌治疗±辅助化疗（1类证据）±曲妥珠单抗（3类证据）；（3）如果肿瘤>1 cm，辅助内分泌治疗+辅助化疗+曲妥珠单抗（1类证据）；

    淋巴结阳性（1个或多个同侧腋窝淋巴结有1个或多个>2 mm的转移灶），辅助内分泌治疗+辅助化疗+曲妥珠单抗（1类证据）。

    有证据支持在绝经前的激素受体阳性乳腺癌患者中，利用手术或放疗进行卵巢切除的获益与单用CMF方案相同，早期证据显示，卵巢抑制（如LHRH激动剂或拮抗剂）的益处与卵巢切除相同。卵巢切除/抑制联合内分泌治疗可能优于单用卵巢切除/抑制。在已接受过辅助化疗的绝经前患者中，卵巢切除/抑制的益处尚不确定。

    以化疗和内分泌治疗进行辅助治疗时应按照先化疗后内分泌治疗的顺序进行。化疗和内分泌治疗带来的获益可相互叠加，但单纯由化疗带来的获益可能很小。是否在内分泌基础上加用化疗应个体化考虑，尤其是对预后较好以及年龄≥60岁的患者，加用化疗的益处更小。现有资料表明，序贯或同时应用内分泌治疗和放疗都是可行的。

    没有足够的资料支持年龄>70岁的患者接受化疗，应根据患者的情况给予个体化治疗。

    淋巴结阴性的T1a与T1b肿瘤患者，即使HER2基因扩增或过度表达，其预后也通常较好。目前的随机分组临床试验尚未对这一乳腺癌患者群体进行研究，因此，在决定给予曲妥珠单抗治疗之前，应权衡曲妥珠单抗治疗所带来的风险（如心脏毒性）及尚未确定的可能获益。

    HR阳性HER2阴性乳腺癌

    HER2阴性指FISH检测阴性，或IHC检测HER2（－）~（+）。

    pT1、pT2、pT3和pN0或pN1mi（腋窝淋巴结转移≤2 mm）患者：（1）肿瘤≤0.5 cm，或微浸润或肿瘤0.6~1.0 cm，1级，没有不良预后因素的患者，一般不考虑辅助治疗，但若病理结果显示是pN1mi者，则可考虑内分泌治疗；（2）对肿瘤0.6~1.0 cm、2~3级或有血管淋巴侵犯、高核分级、高组织学分级等不良预后因素的患者，或者肿瘤>1 cm，则考虑用RT-PCR方法检测21个基因（2B类检测）：如果未做21个基因检测，则选择辅助内分泌治疗±辅助化疗（1类证据）；低复发分数（＜18），给予辅助内分泌治疗（2B类证据）；中复发分数（18~30），给予辅助内分泌治疗±辅助化疗（2B类证据）；高复发分数（≥31），给予辅助内分泌治疗＋辅助化疗（2B类证据）。

    淋巴结阳性（指1个或多个同侧腋窝淋巴结有1个或多个>2 mm的转移灶）患者，推荐辅助内分泌治疗+辅助化疗（1类证据）。

    HR阴性、HER2阳性乳腺癌

    pT1、pT2、pT3和pN0或pN1mi（腋窝淋巴结转移≤2 mm）：（1）肿瘤≤0.5 cm或微浸润，其中对pN0者不考虑内分泌治疗，对pN1mi者考虑化疗±曲妥珠单抗（3类证据）；（2）对肿瘤0.6~1.0 cm的患者，应考虑辅助化疗（1类证据）±曲妥珠单抗（3类证据）；（3）肿瘤>1 cm，考虑辅助化疗+曲妥珠单抗（1类证据）。淋巴结阳性（1个或多个同侧腋窝淋巴结有1个或多个>2 mm的转移灶）患者，推荐辅助化疗＋曲妥珠单抗（1类证据）。

    HR阴性、HER2阴性乳腺癌

    pT1、pT2、pT3和pN0或pN1mi（腋窝淋巴结转移≤2 mm）患者：（1）若肿瘤≤0.5 cm或微浸润，对pN0者不考虑化疗，对pN1mi者考虑化疗。（2）对肿瘤0.6~1.0 cm的患者，应考虑辅助化疗（1类证据）。（3）若肿瘤>1 cm，推荐辅助化疗（1类证据）。淋巴结阳性（1个或多个同侧腋窝淋巴结有1个或多个>2 mm的转移灶）患者，推荐辅助化疗（1类证据）。

    组织学类型良好（管状癌、黏液癌）乳腺癌

    ER和/或PR阳性患者：对pT1、pT2、pT3和pN0或pN1mi（腋窝淋巴结转移灶≤2 mm）患者，如果肿瘤< 1 cm，不行辅助治疗；若肿瘤1~2.9 cm，考虑辅助内分泌治疗；肿瘤≥3 cm，考虑辅助内分泌治疗。

    对淋巴结阳性（1个或多个同侧腋窝淋巴结有1个或多个>2 mm的转移灶）患者，予辅助内分泌治疗±辅助化疗。

    ER和PR阴性：重复检测以确定肿瘤ER和PR状况。

    若ER和/或PR阳性，按照上述途径选择合适的治疗；若ER和PR阴性，按照通常的乳腺癌组织类型处理。

    转移性疾病的全身治疗新建议

    关于HER2 靶向和内分泌治疗

    目前的临床试验结果表明：（1）化疗+曲妥珠单抗能够延长晚期转移性乳腺癌（MBC）患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）；（2）内分泌治疗+曲妥珠单抗或拉帕替尼能够延长PFS；（3）内分泌治疗+曲妥珠单抗不能延长OS；④拉帕替尼在任何情况下均不改善OS。

    基于以上临床试验结果，NCCN专家组和中国专家对HER2阳性乳腺癌提出了靶向治疗和内分泌治疗的建议：（1）曲妥珠单抗联合化疗；（2）对曲妥珠单抗治疗失败者，改用拉帕替尼联合卡培他滨或者更换化疗药物并继续使用曲妥珠单抗或采用非细胞毒靶向药物联合治疗（如曲妥珠单抗联合拉帕替尼）；（3）对受体阳性同时HER2阳性的患者，如果没有内脏危象，可以采用曲妥珠单抗或拉帕替尼联合内分泌药物。

    对HER2阳性转移性乳腺癌，首选与曲妥珠单抗联合使用的方案：紫杉醇±卡铂、多西他赛、长春瑞滨、卡培他滨。

    对曾用过曲妥珠单抗的HER2阳性乳腺癌，首选药物：拉帕替尼＋卡培他滨、曲妥珠单抗＋其他一线药物、曲妥珠单抗＋卡培他滨、曲妥珠单抗＋拉帕替尼（不含细胞毒药物方案）。

    关于化疗

    由于埃坡霉素（Ixabepilone）未获欧盟和中国药监部门批准，故中国专家建议在NCCN指南中国版中删去埃坡霉素，这一建议得到了美国专家的认可。

    首选药物：（1）蒽环类：多柔比星、表柔比星、脂质体多柔比星；（2）紫杉类：紫杉醇、多西他赛、白蛋白结合的紫杉醇；（3）抗代谢药：卡培他滨、吉西他滨；（4）其它微管抑制剂：长春瑞滨。

    首选联合方案：（1）CAF/FAC（氟脲嘧啶/多柔比星/环磷酰胺）、FEC/（氟脲嘧啶/表柔比星/环磷酰胺）、AC（多柔比星/环磷酰胺）、EC（表柔比星/环磷酰胺）；（2）AT（多柔比星/多西他赛，多柔比星/紫杉醇）；（3）CMF（环磷酰胺/氨甲蝶呤/氟脲嘧啶）；（4）XT（多西他赛/卡培他滨）；（5）GT（吉西他滨/紫杉醇）。

    MBC的治疗原则

    局部复发乳腺癌

    （1）初始治疗是肿块切除＋放疗，局部复发后，假若既往未做Ⅰ/Ⅱ级水平的腋窝解剖，则行乳房切除+腋窝淋巴结分期；（2）如果初始治疗为乳房切除+Ⅰ/Ⅱ级水平的腋窝解剖和放疗，局部复发后，如果可能的话，可考虑手术切除，然后做全身治疗；（3）如果初始治疗为乳房切除，既往未做放疗，局部复发后，如果可能的话，手术切除＋胸壁和锁骨上淋巴结放疗，然后做全身治疗。

    全身转移乳腺癌

    如果有骨转移，加用双膦酸盐类药。

    对于ER阳性和/或PR阳性、HER2阴性及ER阳性和/或PR阳性、HER2阳性患者，若1年内曾用内分泌治疗，绝经前患者，考虑卵巢切除或抑制，按绝经后女性加用内分泌治疗，绝经后患者考虑内分泌治疗直至肿瘤进展或出现不能耐受的毒性。内脏危象患者考虑初始化疗。          若1年内未用内分泌治疗：绝经前患者，考虑卵巢切除或抑制，按绝经后女性加用内分泌治疗或者抗雌激素治疗。绝经后患者考虑AI或抗雌激素治疗。内脏危象患者考虑初始化疗。

    对于ER和PR阴性、或ER阳性和/或PR阳性但内分泌治疗抗拒、HER2阴性患者，若仅有骨或软组织转移或无症状内脏转移，没有对内分泌治疗产生抗拒，可考虑试验性内分泌治疗或化疗。若有症状内脏转移，考虑化疗，连用3个方案无效或ECOG评分≥3，终止化疗，给予姑息治疗。

    对于ER和PR阴性、或者ER和/或PR阳性但内分泌治疗抗拒、HER2阳性患者，若仅有骨或软组织转移或无症状内脏转移，没有对内分泌治疗产生抗拒，可考虑试验性内分泌治疗。

    若有症状内脏转移，考虑曲妥珠单抗±化疗。如果既往治疗用过蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗，则用卡培他滨＋拉帕替尼（首选）。如果连用3个方案无效或ECOG评分≥3，终止化疗，给予姑息治疗。

    结语

    NCCN指南的制订和修改主要基于大规模随机分组临床试验的结果，随着临床试验的不断增多和深入开展，NCCN指南将继续以科学研究为证据基础不断发展。而继续加强协作、针对特定人群和社会环境制定适合于各个国家版本的指南必将有助于NCCN指南的推广和普及。