8月31日消息 - 影响慢性肝脏疾病发生发展的重要因素包括：① 致病因素，如病毒感染（乙肝病毒和丙肝病毒感染）、肝损伤（氧化应激、肝脏缺血和细胞凋亡）、代谢因素（脂肪变性、胰岛素抵抗）及免疫反应（自身抗体、器官移植等）；② 环境因素，如毒素摄入、饮酒、吸烟、心理压力变化等；③ 遗传背景，如遗传代谢性肝病、性别差异、非性联遗传因素等。　

    除病原因素与环境因素外，宿主遗传因素对各种肝病的转归均起重要作用。　

    研究显示，各种病因引起肝损伤后的自然发展史有显著的个体差别。有荟萃分析研究显示，感染丙肝病毒后患者发展至肝硬化的时间长短不同，短则10年，长则超过50年，有些表现为快速发展，而有些则发展缓慢或不发生肝硬化。　

    与慢性肝病发生发展有关的非性联遗传性因素为复杂性状（是指由多基因和非遗传因素共同作用的一类性状）的总称，不表现为经典的、与单一基因位点有关的孟德尔显性或隐性遗传规律。疾病危险（如决定肝纤维化是否快速发展）则由几种不同的基因及环境因素的相互作用所决定。　

    SNP在非性联遗传性 因素中最常见　

    单核苷酸基因多态性（SNP）是人类最常见的遗传变异，是单个碱基的稳定替代，1％以上的人群可出现SNP。在人类基因组中，SNP出现的总频率为1 bp/1000~2000 bp。　

    如果多态性位于基因的编码序列中，可能会引起蛋白质重要氨基酸序列及其功能的改变；如果多态性位于基因调控序列中，则可影响基因转录、RNA的剪接和翻译，并影响组织中基因的表达量。　

    目前，通过基因组研究和高通量基因分型平台筛选已建立有150万个SNP的公共数据（http://www/ncbi.nlm.nhi.gov/SNP/）。　

    SNP对肝纤维化的影响　

    近年的研究显示，SNP可从多个方面影响肝病的发生和肝纤维化的发展。　

    1. 干扰素信号转导通路上的基因多态性影响干扰素应答效果；　

    2. Th1及Th2类细胞因子基因多态性影响机体对病毒清除的免疫反应；　

    3. Toll样受体-4、DDX5、转化生长因子β1（TGF-β1）、组织金属蛋白酶抑制剂-1（TIMP-1）、基质金属蛋白酶（MMP）等参与纤维化发生的重要因子，其基因多态性可能影响纤维化反应；　

    4. 多个SNP标志物可建立纤维化危险积分，可用于慢性丙肝患者肝硬化发生危险的预测。　

    揭示疾病相关 遗传因素的潜在益处　

    研究和澄清与肝纤维化相关的遗传因素的潜在益处在于：① 可加强对疾病发生机制的了解；② 可发现新的治疗靶点，如发现与肝纤维化发生相关的基因和蛋白，指导新药研发；③ 有助于选择适合患者的特殊治疗，如根据基因多态性分析结果选择肝病患者的治疗措施，提高患者依从性；④ 有助于实现更好地预测患者预后，如预测肝纤维化发生危险，指导临床决策；⑤　可为个体化预防提供线索。　

    影响SNP研究的因素　

    基因多态性的研究和应用也受多方面因素的影响，其中包括：　

    1. 候选基因的选择是否合理，机制是否已阐明；　

    2. 病例和对照组的选择是否来自相同的基因背景群体，混杂因素在两组是否分布一致，样本量大小是否相同，不同种族基因多态性的整体差异及研究人群伴发疾病情况；　

    3. 在方法选择中基因分型分子技术方法准确性和结论重复性等。　

    随着基因型检测技术的进步，高质量的基因多态性与疾病相关性研究特别是全基因组扫描研究的增多，不同研究的数据的合理整合以及多个基因标志的联合应用等，将使我们更多地了解基因多态性与疾病的关系，并有望将基因多态性检测应用于慢性肝病的临床诊治中。