FDA专家小组在支持批准Contrave的同时也继续呼吁修改减肥药心血管风险管理指南
12月16日消息 - 在顾问委员会针对Orexigen开发的减肥药Contrave所召开的评审会议上,FDA透露其正准备修改减肥药指南草案,尤其是要对有关心血管风险管理目标的内容进行修改。不过,FDA也强调目前已进入评审程序的药物将继续采用草案所规定的标准进行评判。
在于12月7日召开的内分泌与代谢药物顾问委员会评审会议上,FDA第二药物评估办公室副主任Eric Colman说:“为此我们已经做了很多工作,可能会继续对相关指南进行修改。”在这次会议上,专家小组最终以13:7票支持FDA批准Contrave。Orexigen开发的这种纳曲酮/丁氨苯丙酮复方制剂是该顾问委员会讨论的3种待审批减肥药的最后一个品种。
顾问委员会投票结果
■以11:8票和1张弃权票同意可以在上市后而非上市前开展心血管(CV)结局试验。
■在FDA确认可以将这项CV试验纳入审批决定之后,委员会以13:7票支持批准Contrave。
Colman说:“显然,在过去4、5个月里,我们每次在召开委员会评审会议时,许多委员都曾提出可能需要对标准进行修改。”
自今年7月以来,该委员会在对Vivus的Qnexa (芬特明/托吡酯)、Arena的Lorqess (lorcaserin)以及如今的Contrave进行评审的过程中,还有在讨论雅培的Meridia (西布曲明)是否应该因其心血管风险而被撤市的过程中,已经多次查阅了FDA指南的第一手资料并发现了这份指南所存在的不足,为此专家们也提出了一些批评意见("The Skinny On The Obesity Drug Advisory Committees: A Look At The Panelists' Votes," "The Pink Sheet," Dec. 13, 2010)。
专家小组提出的一个主要问题是:这份于2007年颁布的指南草案并未针对减肥药的CV风险设定相应的标准,因此使委员会在权衡某种药物的风险与收益时无据可依。
专家小组还特别建议FDA要求药品的申请方在提交减肥药的上市前申请时确保该药没有达到心血管风险的临界水平,目前FDA已经对糖尿病治疗药物提出了这样的要求。尤其是在评审Meridia的SCOUT试验时,专家小组强烈呼吁FDA制定新的指南("FDA Pressed At Meridia Committee Review To Finalize Obesity Drug Guidance," "The Pink Sheet," Sept. 20, 2010)。
基于现有证据
但就目前而言,FDA还是会继续遵照原有的指南草案,而非专家小组所期待的新指南。Colman指出:“毕竟相关企业在过去几年里都是依照指南草案在开展药物的研发工作。”
美国科罗拉多大学的William Hiatt希望在指南中找到心血管影响在减肥药的风险/效益评估方案中到底占有多大的分量,以及FDA到底希望减肥药达到什么样的效果,是降低疾病的发病率还是减轻体重。Hiatt指出,指南草案的引言写道:“长期控制脂肪量的目的是降低疾病的发病率和病死率,使血压、血脂、[Hb]A1c等生物标志物出现可定量的改善。”
无法找到任何治疗收益可以超过心血管风险,即便是肥胖的次要表现得到改善,这最终导致Meridia惨遭撤市("REMS Cannot Save Abbott's Obesity Drug Meridia In Face of Cardiovascular Issues," "The Pink Sheet" DAILY, Oct. 8, 2010)。
Hiatt问道,如果患者达到了减轻体重的目标,那么“研发计划最终证实患病率和病死率都有所降低的意义又有多重要?”而且,“我们是应该重视患病率和病死率的降低,还是应考虑患病率和病死率维持不变?”
就当前Contrave的问题来看,Colman回答道:“我认为我们只需要看这份指南草案的表面意思。指南中并没有要求必须证明某种药物能够降低心血管疾病的发病风险,也没有要求证明它没有使风险超过某一特定的水平。”
专家小组支持在上市后开展试验
Contrave的CV问题在于临床试验显示,这种纳曲酮/丁氨苯丙酮的固定剂量缓释型复方制剂没能改善血压和脉搏水平,而这通常是体重下降的关联效应。
鉴于这些研究发现,FDA已经决定要求Orexigen开展一项试验,现在已经开始与Orexigen就如何设计一项随机对照试验以获得有价值的数据展开讨论。
心血管结局试验
由于Orexigen目前仍在与FDA讨论这项Contrave心血管结局试验的设计方案,因此尚不清楚该试验的详情。但为了让顾问委员会的专家们确信将来肯定能收集到有价值的数据,Orexigen确实报告了目前有关这项临床随机试验的一些想法:
■计划募集10,000 ~ 30,000例受试者
■事件发生率约为0.5%~1%
■所募集的患者很可能会从治疗中获益并且尽管存在一定程度的肥胖,但出现重大CV事件的风险普遍较低
……
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