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感染

IDSA2010:盘点2010年HIV研究热点与进展

来源:    时间:2011年11月10日    点击数:    5星

    11月11日消息  - 2010年10月21日下午,美国感染性疾病学会(IDSA)年会设置了艾滋病及其他感染性疾病领域年度研究热点专场,美国俄亥俄州凯斯西储大学迈克尔·莱德曼(Michael Lederman)博士和美国宾夕法尼亚州托马斯杰弗逊大学凯瑟琳·斯夸尔斯(Kathleen Squires)博士分别介绍了艾滋病领域的基础和临床研究,他们对近1年来发表的重要论文进行简介后加以点评。

    发病机制

    抑制免疫活化新思路

    有学者对猴免疫缺陷病毒(SIV)感染后猿猴类动物消化道变化进行研究发现,SIV感染的恒河猴胃肠道内的微生物异位、黏膜完整性遭到破坏、肠道淋巴系统发生免疫反应,与病毒感染免疫反应加重相关,持续慢性SIV感染的乌白眉猴的肠道内变化与之相反,无活跃的病毒免疫反应。人类免疫缺陷病毒(HIV)与SIV感染的病毒免疫活化相似,这提示,与清除胃肠道内微生物异位相比,胃肠道内微生物异位增加更易促使致病性免疫活化。该论文发表于《公共科学图书馆·病原学》[PLoS Pathog 2010,6(8).pii: e1001052]。

    点评:与慢病毒共生(live with lentiviruses)可能是阻止艾滋病发病的又一思路,抑制病毒感染后的免疫活化与之相似。此外,乌白眉猴感染SIV后趋化因子受体5(CCR5)呈低表达,那么,抑制人类CCR5是否同样可控制HIV感染呢?

    HIV隐蔽传感器被发现

    美国一项研究发现,单核细胞衍生树突细胞(MDDC)在自然免疫中对HIV-1感染有抵抗作用,但在被HIV-1衣壳中细胞亲环素A(CYPA)诱导后,MDDC发生一些免疫变化,当出现vpx蛋白时变得易于感染HIV-1。该论文发表于《自然》[Nature 2010,467(7312):214]杂志。

    点评:研究者发现了HIV-1的“隐蔽传感器(cryptic sensor)”,其改变了人体自然免疫中的保护作用,该研究就像在探索“如何知道门外是否站着我们并不喜欢的人”,对于其他免疫细胞(如黏膜朗格汉斯细胞)也可循此思路进行研究。此外,这一免疫机制可能对性疫苗的研制有所启示。

    HIV如何抑制干扰素产生

    我们知道,病毒感染可触发人体自然免疫产生1型干扰素,但HIV直接感染表面有CD4受体的T细胞和巨噬细胞,使之无法产生1型干扰素。有学者报告,HIV-1正是通过胞质核酸外切酶 TREX1抑制干扰素的产生。该论文发表于《自然-免疫学》[Nat Immunol 2010,11(11):1005]。

    点评:抗HIV的自然免疫遭到破坏是艾滋病的复杂性及关键所在。该研究再次证实了干扰素的重要抗病毒作用,并找到了新的免疫传感器和抑制因素。但是,上述因素在抗病毒过程中发挥什么样的作用、对疾病进展有何影响,仍待进一步探索。

    感染预防

    HIV治疗性疫苗有突破

    在HIV-1感染者血清中存在交叉反应中和抗体(NAb)。在一项研究中,研究者设计了可用于确定血清中与CD4细胞结合位点结合的NAb的探针,并应用其分离出单个B细胞,利用分离出的单个细胞表达的免疫球蛋白基因,研究者发现了3种单克隆抗体,其中的一对抗体可中和90%以上HIV-1,该论文发表于《科学》[Science 2010,329(5993):856] 杂志。

    VRC01是一种可中和HIV-1的抗体。在另一项研究中,研究者发现VRC01可部分模拟CD4与HIV-1 gp120核蛋白的相互作用,其作用是通过免疫球蛋白V基因区的改变实现的。该论文亦发表于《科学》[Science 2010,329(5993):811]杂志 。

    点评:我们一直在探索应用疫苗预防HIV感染,看来“我们不如HIV聪明”,因为HIV的“武器”包括包膜存在基因序列差异、大量糖基化、可迅速发生免疫逃逸等。长期以来,获得针对HIV的单克隆抗体十分困难,这两项研究在此方面有所突破,无疑是HIV治疗性疫苗研究中的重大发现,既回答了“为什么通过CD4细胞结合位点寻找抗体可中和HIV-1”,也回答了“如何实现以中和抗体中和HIV”。那么,接下来我们要继续做什么呢?下列工作可以成为我们关注的方向,即寻找更多像VRC01一样的Nab、关注另一蛋白RSC3是否可作为疫苗免疫原、应对病毒变异发生的免疫逃逸。

    治疗

    正确选择ART方案

    一项随机对照临床研究纳入1858例HIV-1感染者,比较替诺福韦和恩曲他滨复方制剂(TDF/FTC)与阿巴卡韦和拉米夫定复方制剂(ABC/3TC)治疗导致病毒学失败(病毒载量≥105 copies/ml)的时间,结果显示,ABC/3TC组较TDF/FTC组显著缩短。该论文发表于《新英格兰医学杂志》 [N Engl J Med 2009,361(23):2230] 。

    点评:关于TDF/FTC与ABC/3TC的研究已经进行了很长时间,由此影响新的抗逆转录病毒治疗(ART)方案并不出人意料,而值得我们关注和进一步探索的是,究竟哪一类患者群更适合接受TDF/FTC方案,从中我们可以获得什么样的启示。

    简单有效抑制HIV新思路

    一项随机双盲对照研究纳入702例HIV-1感染者,均已接受洛匹那韦/利托那韦(LPV/RTV)为基础的ART治疗且病毒载量控制在<50 copies/ml至少3个月,随机将部分患者服用的LPV/RTV更换为拉替拉韦钾(RAL)。随访24周结果显示,与LPV/RTV组相比,更换为RAL组患者的病毒载量更低,血脂浓度下降更多。该研究发表于《柳叶刀》[Lancet 2010,375(9712):396]杂志。

    西班牙学者开展的一项研究[AIDS 2010,24(11):1697]与之相似,部分患者原ART方案中的RTV被替代为RAL,但RAL组与原治疗组的治疗效果及血脂水平均无显著差异。

    另一西班牙学者开展的临床试验在HIV RNA<50 copies/ml的患者中,比较达芦那韦(DRV)/RTV与DRV/RTV联合2个核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)的抗病毒作用,结果显示,两组患者的病毒学抑制水平相似,即DRV/RTV单独治疗即可有效抑制病毒。该论文发表于《艾滋病》[AIDS 2010,24(2):223]杂志。

    点评:这些研究都是在探讨如何更简单、有效地抑制HIV,这类研究仍是未来方向。基于近年来抗HIV用药大型临床研究的结果,2010年世界卫生组织(WHO)对成人及儿童抗HIV的ART治疗指南进行了修订,最重要的是再次明确“何时”和采取“何种”治疗:所有患者应在CD4<350 个/mm3 时启动ART治疗,无论是否出现临床症状;1个非NRTI+2个NRTI作为一线治疗方案,NRTI之一选用齐多夫定或TDF。

    抗结核与抗HIV治疗应同步

    南非学者对HIV感染伴结核患者的抗结核治疗与ART时间进行研究,分为同时给予和相继给予抗结核治疗和ART组,结果为,同时治疗组死亡率显著低于相继治疗组(5.4 例/100人-年对12.1 例/100人-年)。该论文发表于《新英格兰医学杂志》[N Engl J Med 2010,362(8):697] 。

    点评: HIV感染伴结核患者的死亡率非常高,抗结核治疗与ART是否同时进行一直存在争议。该研究给出了肯定的答案。2010年WHO抗HIV治疗指南修订后的推荐意见为,无论HIV感染者的CD4计数如何,一旦发现HIV和结核杆菌同时感染,均应在启动抗结核治疗之后尽快启动ART。

    ■记者手记

    整理这一个小时的报告令我在艰难中感到兴奋,艰难的是面对许多生涩的术语,兴奋的是能尽最大努力及时将内容传递给国内医师。学科是相通的,不知HIV领域的研究能否带给乙肝研究者以启示,毕竟,我曾经是一个肝病科医师,毕竟,我国是乙肝感染大国,真心希望乙肝研究领域不仅是干扰素、核苷类似物与乙肝病毒的较量,而多一些突破性的治疗进展。我也在思考……

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