胰腺癌是一种严重威胁人类健康的消化道恶性肿瘤，其临床表现隐匿、病情进展迅速，预后极差。85%的患者就诊时已属晚期，仅20%左右的患者可行手术治疗，术后5年生存率＜5%。因此，国际上将胰腺癌称为“21世纪医学的顽固堡垒”。近年来，胰腺癌发病率在世界范围内逐年攀升，在过去10年中美国胰腺癌的发病率升高了3倍；我国胰腺癌发病亦呈迅猛增长之势，在北京、上海、天津等大城市，其发病率在20年间增长了约4倍。因此，胰腺癌已成为一种严重危害人类健康的疾病。

转化医学研究是近10年来在国际生物医学及健康领域出现的新概念。它是指以患者为中心，从临床工作中凝练出科学问题，通过整合现代分子生物学、基因组学、蛋白质组学及生物信息学等技术对科学问题进行阐释，寻找到解决问题的方法、途径，然后再回到临床进行应用、验证，最终服务于人类健康。就胰腺癌而言，更需要汇集多学科、多领域力量，以转化医学的角度去分析和解决问题。

1 胰腺癌转化医学研究中专业队伍的建设及研究平台的建立

作为新兴的医学研究理念，胰腺癌转化医学研究涉及医学的各个学科。因此，建立一个多学科、多领域的研究团队尤为重要。团队成员包括：基础研究领域中的优秀人才，临床一线工作中的医学精英，信息学、计算机学及药学专家。例如北京协和医院在2010年成立了胰腺癌会诊中心。该中心汇集了胰腺外科、消化内科、肿瘤化疗科、病理科、放射科、超声科等10个科室，充分发挥多学科协作优势，建立了胰腺癌研究临床平台，共同提出胰腺癌诊断和治疗领域需要解决的临床问题；同时，利用国家级科研项目整合国内大型胰腺外科中心，建立具有区域代表性的、多中心的胰腺癌转化医学研究队伍。该平台还可收集临床工作中的实际问题，为基础研究提供有针对性的研究“标靶”，同时也可作为基础研究中新发现、新理论的应用平台。培养专业人才也是开展转化医学研究的重要措施，从事转化医学研究的专业人员需兼具一定的临床及基础科研背景，即基础一临床复合型人才。同时，还需制订一整套转化医学研究人员培养体系，这样规范化培养出来的人员可以运用转化医学思维，开展胰腺癌病因、发病机理、诊断及治疗等方面的研究。

在完成人力资源配置后，建立用于转化医学研究平台也至关重要。肿瘤研究和服务的最终对象是人体，要实现从动物或细胞株研究向人体肿瘤研究的转变，需要借助肿瘤标本这一个载体。自20世纪末期以来国外兴起了标准化肿瘤组织标本库的创建，并逐渐规范化，形成了标准化的操作体系，先后建立起单病种和多病种的肿瘤组织标本库，如欧洲不少国家医疗机构拥有了自己的标准化冰冻肿瘤组织标本库。胰腺癌属于少见肿瘤，且手术切除率＜ 20%，故胰腺癌组织标本的价值显得尤为珍贵。例如美国麻省总医院胰腺外科最骄傲的是拥有2000例胰腺癌组织标本。他们借助于这个平台开展了大量的研究工作。因此，为了更好地在我国开展胰腺癌转化医学研究，建立一个全国性的标准化胰腺癌组织标本库，为胰腺癌转化医学研究提供经确诊的、符合科研设计要求的各种肿瘤标本和正常对照标本势在必行。同时借助高质量的标本保存体系，规范和高效使用胰腺癌组织标本，不仅可以建立相关技术平台，还能合理利用有限的资源，为人类直接探究胰腺癌发生、发展和转移机制提供具体研究对象，为验证和开发相关临床诊断标志物及诊断、治疗手段奠定基础。生物标本库主要收集手术切除的肿瘤组织、癌旁组织、远端正常组织及患者的血清、血浆、胰液、尿液、粪便以及小分子核酸，同时应建立一套信息系统用于肿瘤组织库的管理。

2 开展胰腺癌早期诊断的转化医学研究

早期发现胰腺癌是获得最佳治疗效果的关键。早期胰腺癌手术切除率为90%-100%，5年生存率可达70%-100%，与进展期胰腺癌比较，其治疗效果存在着巨大的反差。因此，提高胰腺癌早期诊断率是开展转化医学研究的重点。导致胰腺癌早期诊断困难的主要原因是对其分子生物学发病机制不清楚，在临床上无有效的检查手段，缺乏特异性诊断标志物。虽然在胰腺癌早期诊断方面已进行了大量的科学研究，但迄今为止，国内外尚没有准确性、特异性、敏感性较高且能在临床应用的胰腺癌早期诊断分子标志物。因此，应从以下几个方面开展胰腺癌早期诊断的转化医学研究。

2.1 加强胰腺癌病因学研究

肿瘤最有效的防控措施是三级预防，其中一级预防最为关键，即病因学预防。德国科学家豪森通过研究发现70%的官颈癌与人乳头状瘤病毒16、18相关，这种病毒是导致官颈癌的罪魁祸首。预防乳头状瘤病毒感染就可以预防宫颈癌，这一成果获得了2008年度诺贝尔医学奖。WHO认为40%的癌症是可以预防的，随着科技进步和更多科学证据的发现，有专家认为人类可以预防癌症的比例可提高到70%。在胰腺癌病因学研究方面，国内外均处于起步阶段，尚没有突破性的基础和临床研究成果。文献报道吸烟是惟一公认的胰腺癌危险因素。1986年，WHO国际癌症研究中心明确提出吸烟与胰腺癌的发生相关，但吸烟增加胰腺癌发病危险性的机制尚不完全清楚。1893年，Magruder等就报道了糖尿病与胰腺癌的相关性，但糖尿病是胰腺癌的早期症状还是胰腺癌的病因目前尚无定论。慢性胰腺炎通常被认为是胰腺癌的危险因素，主要由于两者经常共存。遗传性慢性胰腺炎是一种极少见的常染色体显性遗传疾病，外显率80%，研究结果表明30%的遗传性慢性胰腺炎可能发生胰腺癌。但非遗传性胰腺炎是胰腺癌发生的病因，还是胰腺癌发生、发展过程中的一个阶段，目前尚无确定性结论。

2.2 重视胰腺癌发病机制的研究

胰腺癌的发病机制尚不清楚，已成为阻碍胰腺癌临床研究取得突破性进展的瓶颈。从哲学角度来看，只有揭示了细胞起源、分子演进机制等肿瘤本身的生物学特性，才能最终攻克这一顽疾。正如2600年前我国古代著名哲学家老子所描述的“万物求源”道理一样：“道生一，一生二，二生三，三生万物”。加强胰腺癌细胞起源和分子演进机理的研究，进一步揭示胰腺癌发生、发展过程中的分子生物学事件，对于胰腺癌的早发现、早诊断、早治疗至关重要。在胰腺癌发生机制方面的研究，因属于基础研究范畴，故可借助于胰腺癌动物模型作为研究平台。例如我们在2003年建立了由正常胰腺细胞向胰腺癌演变的胰腺癌动物模型，经过多年实践证明其克服了无法在人体内进行研究的问题，动态演示了胰腺癌的发生和演进过程，是探索胰腺癌发病机制和早期诊断的理想模型。通过这个模型可以采用高通量的基因组学、蛋白质组学等技术对胰腺癌早期发生机制进行探讨。日本学者Hingorani和Tuveson于2003年首先培育出了携带外源性K-ras突变基因的小鼠模型。该小鼠模型可准确复制人类从胰腺上皮内瘤变进展为胰腺导管腺癌的全过程，通过此模型，可以研究癌前病交至胰腺癌演进过程中所发生的分子改变。

2.3 积极寻找胰腺癌早期诊断的分子标志物

开展胰腺癌早期诊断转化医学研究的最终目标是寻找胰腺癌特异性相关肿瘤标志物，尤其是易于检测的血清标志物。理想的血清标志物应具有以下特征：（1）是一种小分子、分泌蛋白或核酸产物；（2）只在胰腺癌而不在其他胰腺疾病中高表达；（3）在人体其他组织和器官中很少表达。CA19-9是临床上广泛应用的胰腺癌标志物，但在慢性胰腺炎、梗阻性黄疸、胆管炎等疾病时CA19-9也升高，且在小胰腺癌中的表达不明显。因此，CA19-9不适合作为胰腺癌的早期诊断指标。特异性肿瘤标志物的发现依赖于对胰腺癌细胞本身生物学特性的了解。原癌基因K-ras突变被认为是胰腺癌发生过程中最早的遗传学改变，K-ras基因突变率随着疾病的进展而增加，当发展成为胰腺癌时，突变率几乎达100%。但是这种突变不仅存在于浸润性导管腺癌中，还在慢性胰腺癌、潜在癌变的导管上皮癌或原位癌中表达，因缺乏特异性，使其对胰腺癌早期诊断的价值大大降低。抑癌基因p53失活是胰腺癌的常见事件，发生率为40%-70%。与慢性胰腺炎患者或正常人比较，胰腺癌患者血清中p53蛋白浓度明显增加。而且，伴远处转移的胰腺癌患者血清p53蛋白浓度也明显高于未有远处转移者，血清p53蛋白的浓度可以成为胰腺癌诊断的标志物。但p53基因失活在胰腺癌的演进过程中是一个晚期事件，p53基因单独突变并不会产生胰腺癌，而联合K-ras基因突变可以出现细胞的恶性转化。抑癌基因p16在胰腺癌中的突变率达30%-80%，高于其他任何肿瘤，p16蛋白失活可以阻断该胰腺癌细胞信号通路的传递。因此，p16蛋白失活具有组织特异性。另外，Ingh等的研究结果显示，p16作为抑癌基因可能在胰腺癌伴家族性不典型性多发痣黑素瘤综合征中起重要作用。

相对于传统的胰腺癌相关肿瘤标志物，大量新的标志物不断被报道，如S100P被发现存在胰腺癌PanIN2-3中，且在胰腺中的表达有较高的特异性，可能成为胰腺癌早期诊断的标志物。寻找新的肿瘤标志物及开展大规模、多中心的临床验证是在胰腺癌早期诊断方面转化医学研究的重要工作。

3 开展胰腺癌综合治疗的转化医学研究

在胰腺癌发生机制及早期诊断的问题没有解决之前，很难获得最佳的治疗效果。目前，最现实的研究思路是整合现有治疗手段，开展胰腺癌综合治疗的临床研究。针对大量的胰腺癌中晚期患者，研究的重点在于寻找新的有效治疗药物。随着基因组学或蛋白质组学技术的发展，药物大规模筛选成为可能，首先对比正常胰腺与胰腺癌患者的基因和蛋白质序列的差异，然后针对这些靶点进行靶向药物的开发及临床试验，并最终进行临床应用。在靶向药物研究方面，目前主要是对表皮生长因子受体的研究。一类是作用于受体胞外区的单克隆抗体，如西妥昔单抗和曲妥珠单抗；另一类是作用于受体胞内区的小分子酪氨酸激酶抑制剂，如厄洛替尼，其已被美国食品药物管理局批准用于治疗进展期胰腺癌。其他的靶向药物有阿西替尼、索拉菲尼、贝伐单抗及金属蛋白酶抑制剂等。这些靶向治疗药物有些已经用于临床，有些正在进行临床试验。开发新的靶向药物是未来开展胰腺癌综合治疗研究的重要工作。开展胰腺癌综合治疗研究的另一重点是优化和整合现有治疗手段，如化疗药物敏感性检测，新的放疗模式开展，以及尝试中医中药治疗等。在胰腺癌化疗方面，转化医学研究的模式是初步确定化疗方案，在动物模型上进行比较、筛选，其结果再回到临床上进行验证。近年来，采用免疫缺陷鼠（如NOD-SCID鼠）建立胰腺癌种植瘤模型，预测胰腺癌患者化疗敏感性，筛选个体化化疗方案已取得初步成效。该模型有望成为临床前期药物开发的重要研究平台。总之，胰腺癌综合治疗方面的研究模式也是从临床工作实际需求出发，确定研究靶点，进行基础和临床前期研究，最终开展大规模、多中心临床研究验证。

4 展望

人类对于事物本身的认识是一个不断实践、不断积累的过程，在胰腺癌研究方面也需要长期的探索，不会一蹴而就。只有通过加强胰腺癌病因学和发生机制方面的研究，揭示胰腺癌发生的客观规律，才能做到早期诊断和综合治疗。