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抗抑郁药可治疗镰状红细胞贫血

来源:环球医学编译    时间:2013年02月22日    点击数:    5星

密歇根大学医学院一个小组在研究小鼠和人红细胞时有惊人的新发现,这一发现是自二十世纪六十年代起使用的抗抑郁药也能治疗镰状红细胞贫血。

反苯环丙铵(TCP)的发现能从本质上扭转镰状细胞贫血的影响,该研究是由U-M科学家利用国立卫生研究院资助,花了30多年时间研究的基本生物学。研究结果发表在《Nature Medicine》上,为临床试验开辟了道路,计划受试者是危及生命的成人患者。这一发现也能引导该病的其他治疗方法,如畸形红细胞造成血管损伤和早产儿死亡。

但研究人员提示,该药用于镰状细胞贫血的常规治疗还太早,这种疾病是影响到千百万美国人和全世界数百万人的遗传性疾病。

在这个新文献发现的十年顶峰中,研究人员叙述了一种费力的效应,以检测TCP对体内产生的一种特殊形式的血红蛋白的作用——使红细胞携带氧的关键蛋白。

该药作用于红血细胞内的分子(LSD1),这种分子抑制胎儿血红蛋白形式的生成,经过多年的研究U-M团队将注意力集中在作为药物靶点的LSD1的重要性上。

然后,他们在谷歌中检索作用于LSD1的药物。这就是他们如何找到自1960年以来该药一直用于治疗严重的抑郁症的药物TCP。

在新的文献中,他们描述了TCP如何抑制LSD1和促进胎儿血红蛋白的产生——抵消了镰状细胞贫血患者的异常“成人”形式血红蛋白的破坏性影响。

U-M团队细胞与发育生物学系的主任,也是该研究的主要领导者道格·恩格尔博士说:“在人体和小鼠血细胞中,使用一种药物能同时使胎儿血红蛋白的合成再次激活并达到如此高的水平还是第一次。这表明,一旦你知道了疾病的基本生物学机制,你就可以研发治疗疾病的药物”。他说:“血红蛋白如何发展的细节的发现衍生出了这种努力的结果,这并不是当前治疗镰状细胞性贫血的重点,而是正想着理解它迈进。”

 

恩格尔归功于团队的奉献精神和持久性,包括前研究助理教授、日本东北大学医学博士Osamu Tanabe、UM的博士后研究员李红石博士、第一作者的研究和研究教练崔Shuaiying博士。

他们已经确定了LSD1至关重要的作用,随后与红血细胞前体(称TR2和TR4)在细胞核内的两个细胞核受体相互作用。以串联方式作用,抑制胎儿血红蛋白基因的表达——该作用被称为基因沉默。所以,抑制的干扰允许胎儿血红蛋白亚型生成。

用TCP治疗产生如此多的胎儿血红蛋白,在培养的人血细胞中,血红蛋白含量上升了30%——恩格尔称之为“令人吃惊”。TCP是FDA批准的,虽然患者在服用时需要遵循严格的饮食指南,以避免药物与某些食物中的天然化学物质相互作用。

推进健康的血红蛋白

当人或动物遗传了两个有缺陷的基因(该基因支配生产“成人”形式血红蛋白)时发生镰状细胞贫血。人类遗传学系UM的主任詹姆斯·尼尔,共同发现20世纪40年代中后期的疾病的遗传基础。

只复制一个突变基因的人通常不会得病,但如果他们与另一个具有相同的特征的人生孩子时,孩子会有四分之一的机会患上这种疾病。估计有250万美国人,其中包括每12个非洲裔美国人中有一个,每100个拉丁裔中有一个携带珠蛋白基因突变的副本。

镰状细胞贫血:体内形成的一种成人血红蛋白可引起红细胞聚集导致成C形或“镰刀”形、坚硬和粘性。这些细胞阻塞四肢和内脏器官小血管,造成器官损伤、疼痛和增加感染的风险。这些患者的预期寿命大大缩短。

少数镰状细胞贫血的患者,“胎儿”形式的血红蛋白——通常只在子宫内和生命的头几个月形成——在整个生命中保持形成。患者的症状要么不太严重的或不存在。

目前治疗镰状细胞贫血最常见的是口服羟基脲,旨在促进胎儿血红蛋白的生产。其他的包括输血和无关供者的干细胞移植(骨髓),旨在交换整体的红血细胞供应源。

需要更多的研究

安德鲁·坎贝尔医学博士指导莫特儿童医院的UM的CS儿科综合镰状细胞程序,而且与恩格尔先前的研究发现新的研究结果令镰状细贫血患者非常兴奋,因为那里没有足够的治疗方案。但是他指出,需要更多的临床研究以确定从小鼠和体外培养的人红细胞前体的结果是否能转化为人类的TCP或其他灭活LSD1的药物。

第一个这样的临床试验计划在底特律韦恩州立大学的团队镰状细胞团队。如果获得批准,更多信息将在今年晚些时候推出。同时,针对相同的途径UM正在探索其他可能的候选药物。

恩格尔正与UM心理医生胡安·洛佩兹医学博士共同研究TCP的影响——和其他抗抑郁药,如单胺氧化酶抑制剂类——成人血红蛋白的生成。这项研究仍在寻求服用这些药物来治疗抑郁症的志愿者。

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