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肿瘤

胰岛素是否增加肿瘤风险?

来源:环球医学编写    时间:2013年09月03日    点击数:    5星

自欧洲糖尿病研究学会(EASD)的官方刊物《糖尿病学》(Diabetologia)刊登了“甘精胰岛素与肿瘤风险” 的研究结果以来,可谓“一石激起千层浪”,引起了学界对胰岛素及其类似物使用获益与风险的空前关注。后续相关的研究相继发表。这些能否确证胰岛素是否真的会增加肿瘤风险?各种胰岛素与肿瘤风险的关系是否存在差异?胰岛素在糖尿病治疗中的地位会变得岌岌可危吗?

近期争议:4项研究数据大相径庭

胰岛素可算是最难了解的激素之一,其作用之多样,机制之复杂,至今仍未全盘解开。2009年《糖尿病学》(Diabetologia)杂志发表了4项甘精胰岛素与癌症关系的研究,但其研究结果却大相径庭,令人纠结的数据引起了临床的极大关注:

德国研究 :按治疗剂量校正后,与人胰岛素相比,甘精胰岛素使用与肿瘤发生风险呈剂量相关性。[Diabetologia 2009,52(9):1732]

英国研究:与双胍类比较,胰岛素和磺脲类药物与实体瘤总发病风险升高有关,但乳腺癌发病并无升高。而不同胰岛素产品间,在肿瘤发病风险上无差别。[Diabetologia 2009,52(9):1766]

  

瑞典研究:与其他胰岛素相比,单用甘精胰岛素的女性,乳腺癌发病风险增加,但肿瘤总发病风险并未增加。[Diabetologia 2009, (52):1745] 

苏格兰研究:与使用其他胰岛素的患者比较,仅使用甘精胰岛素的患者肿瘤总发病率升高,包括乳腺癌的发病率;但当甘精胰岛素与其他胰岛素合用时,则不增加肿瘤风险。[Diabetologia 2009,52(9):1755]

《糖尿病护理》(Diabetes Care)主编盖尔(Gale)则指出,常规胰岛素治疗不引发恶性肿瘤,而高剂量胰岛素治疗者的恶性肿瘤风险可能增加。基于这4项注册研究,2009年7月欧洲食品与药品管理局表示,接受甘精胰岛素治疗的患者癌症风险可能会增加。美国FDA则表示,由于设计和执行的缺陷,根据这些研究提供的证据,尚不能确定观察到的肿瘤风险与甘精胰岛素有关。

后继研究能否揭示真相?

2010年至2011年期间,陆续有3项研究发表,一致得出甘精胰岛素可增加癌症风险的结论:

意大利研究:这项巢式病例对照研究发现,当患者使用甘精胰岛素≥0.3 IU/(kg•d)时,肿瘤发生风险增加。(Diabetes Care 2010, 33: 1997)

  

英国研究:在最初使用的5年间,甘精胰岛素不增加乳腺癌风险;但在使用甘精胰岛素5年以上后,乳腺癌风险增加,之前使用过普通胰岛素的患者尤其明显。[Diabetologia 2011,54(9):2254]

  

荷兰研究:使用甘精胰岛素和其他类型胰岛素类似物的患者,肿瘤总发生率低于使用人胰岛素的患者。但是,使用甘精胰岛素的患者乳腺癌发病率高于使用人胰岛素者。(Diabetologia杂志,2011年9月在线)

2012年,事情再次发生转机,再次撇清了胰岛素与肿瘤的关系。2012年7月26日,发表在《新英格兰杂志》上的一项研究显示:在2型糖尿病早期阶段,起始每日注射甘精胰岛素不升高也不降低心脏病发作、脑卒中、癌症和心血管相关的死亡率。

该研究共纳入12500余例早期2型糖尿病患者,随机采用每日注射甘精胰岛素和作标准治疗。结果发现,两组在心血管结局或导致任何类型癌症的发生上无差异,提示长期每日注射胰岛素以维持正常血糖无害。而且在研究期间,给予胰岛素治疗的患者血糖保持在正常范围内(90-94 mg/dl)。

紧接着,在2012年举办的第48届欧洲糖尿病研究协会(European Association for the Study of Diabetes,EASD)年会上,伦敦LA-SER生物医学研究咨询公司创始人Lucien Abenhaim博士公布的一项评估糖尿病女性患者使用甘精胰岛素与乳腺癌发病率相关性研究结果显示,使用甘精胰岛素的糖尿病女性患者的乳腺癌发病率与使用其他类型胰岛素的患者并无差异,甘精胰岛素不会导致乳腺癌发生。

该研究资料来自英国、法国和加拿大92家大型乳腺癌中心的775例乳腺癌合并糖尿病女性患者,以及与之相匹配的来自上述3个国家580家初级保健机构的3050例非癌症糖尿病对照患者。结果显示,与从未接受甘精胰岛素治疗的患者相比,甘精胰岛素治疗患者乳腺癌风险增加4%,无统计学意义。分析还显示,接受其他3种胰岛素(赖脯胰岛素、门冬胰岛素和重组人胰岛素)治疗患者乳腺癌发病率无统计学差异,未接受上述4种胰岛素治疗对乳腺癌发病率也未见影响,接受4种不同胰岛素治疗患者之间的差异也没有统计学意义。

甘精胰岛素平均用药时间为3年。有关甘精胰岛素累计暴露时间以及剂量对乳腺癌发病率影响的分析结果显示:与疗程<4年的患者相比,疗程为4~7年患者乳腺癌发病率未见增加,也未见大剂量甘精胰岛素对乳腺癌发病率有明显影响。

该研究所提供的累积剂量模型最具说服力。暴露时间延长或大剂量使用均未见对乳腺癌发病率由明显影响,未见任何累积效应令人欣慰。尽管累积效应模型的构建基于非常少的患者,但总体上该研究与其他观察性研究效力相当。

这项研究非常明确地排除了甘精胰岛素与乳腺癌的相关性,再次还甘精胰岛素以清白。有力回应了当年有关甘精胰岛素可能与癌症相关的报告以及欧洲药品管理局(EMA)因此提出提供补充数据的要求。

该研究在一定程度上消除了人们的担心,尽管数据相对较小,但该结果令人欣慰,但其主要局限性是患者的用药史来自患者和医生的回忆。

2013年8月15日在线发表在《糖尿病护理》(Diabetes Care)杂志的一项对2型糖尿病妇女进行的国际病例对照研究中,其结果也没有显示出几种类型的胰岛素与乳腺癌的风险增加有关。经过平均3.2年曝光,接受甘精胰岛素、门冬胰岛素、赖脯胰岛素或是人胰岛素妇女的乳腺癌风险无显著差异。这项国际性的研究表明,糖尿病患者中短期内使用不同类型的胰岛素,并不增加其发生乳腺癌的风险,且各类型胰岛素间无显著差别,但长期研究结果仍需关注。

然而,有人提出了疑问,最初的顾虑来自甘精胰岛素与乳腺癌的相关性研究,但该研究资料所提供的信息不能外推至其他类型的癌症。这些研究都是对胰岛素与胰岛素间进行了比较,而非胰岛素与其他潜在的降糖药物的比较。此外,甘精胰岛素导致结直肠癌等其他癌症的可能性也需要深入评估。由此看见,胰岛素与肿瘤关系还将争议下去。

未来胰岛素的地位是否会岌岌可危?

来自英国的Craig Currie博士,发表意见称,在未来10年,对于2型糖尿病人,由于各种原因的死亡率增加和很多其他的不良后果,胰岛素将成为受限制的药物。未来研究的重点也可能会发生变化。然而,有国内学者认为:关于胰岛素及胰岛素类似物是否增加肿瘤风险?以及糖尿病患者使用胰岛素的风险与获益问题,目前的研究结果尚存在争议,科学界还需要更多的证据来证明。作为临床医生个人对这一问题很难做出判断,因此,在临床实践中不应单纯地依据某些科研文献,而更多的还是应该遵从国内现行的专业学术组织及参考国际权威学术及医药管理部门(如:FDA、EASD)的相关规则,来指导临床应用。

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