阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种老年神经系统退行性疾病，约占痴呆总数的2/3，是目前威胁老年人健康的重要疾病。AD的主要临床表现包括认知功能减退和精神行为症状(behavioral and psychological symptoms of dementia)，其中精神行为症状主要表现为激越、妄想、幻觉、抑郁、淡漠、睡眠障碍等，在这些症状中淡漠是最持久和最常见的神经精神症状。

之前的研究将淡漠归为抑郁症的表现之一，如美国精神疾病诊断和统计手册-第四版-修订版( diagnostic and statistical manual of mental disorders-Ⅳ-TR,DSM-Ⅳ-TR)，在诊断抑郁症时将淡漠看作是抑郁症的一个表现，但是最近的研究发现AD伴发淡漠是不同于AD伴发抑郁症的一个特殊的神经精神综合征。

淡漠主要是动机的丧失，而抑郁症是兴趣的丧失。淡漠与AD患者的认知功能下降关系更密切，对患者和照料者的影响更大。为此，我们就AD伴淡漠的相关临床研究综述如下。

一、淡漠的定义

1991年，Marin将淡漠定义为非意识水平下降、认知功能损害或情感障碍造成的动机减少。从这个定义出发，Marin将淡漠的临床表现分为3个方面：目的性行为减少、目的性认知减少和情感冷漠。2006年Levy和Dubois建议，淡漠应当被定义成一种可以观察到的、包括自发行为和目的性行为减少的行为综合征。

二、流行病学

有研究报道淡漠与年龄相关，年龄越大，淡漠患病率越高。关于AD伴淡漠的患病率，不同的研究有不同的报道。Starkstein等进行了一项包括319例AD患者、117例抑郁症患者和36名年龄相匹配的健康对照者的研究，发现37%的AD患者被诊断出患有淡漠，32%的抑郁症患者患有淡漠，健康对照组未发现淡漠症状。

Lyketsos等进行的Cache County研究报道AD患者淡漠的患病率是27. 3%，超过40%的淡漠患者同时患有抑郁症，56. 4%的AD伴抑郁症的患者患有淡漠。一项横断面研究选取的是三级医院就诊的150例AD患者，结果发现19%的患者患有淡漠，62%的淡漠患者同时患有抑郁症，而只有28qo的抑郁症患者同时患有淡漠。

一项随访研究发现，在不同严重程度的AD患者中，淡漠的患病率不同，轻度AD的淡漠患病率是14%，重度AD的淡漠患病率是61%。巴西的一项以社区人群为基础的研究发现，AD患者中淡漠的患病率为53% 。Landes等的研究报道AD患者淡漠的患病率为59%。

AD患者淡漠患病率在不同研究中的差异可能由于下列原因造成：不同研究对淡漠的定义不同；使用的淡漠诊断标准不同；使用的淡漠评估工具不同，如有的研究选取的是照料者评定量表，而照料者负担会造成照料者评定偏倚，从而对淡漠量表的得分产生影响；选取的样本人群不同，有的研究选取的是社区人群，有的选取的是医院门诊患者，这可能存在选择偏倚。

同时还可以发现，淡漠和抑郁症在AD患者中可以同时存在，但是将近一半的淡漠患者并无抑郁症，这也支持淡漠是不同于抑郁症的一个独立的综合征。

三、发病机制

关于AD伴淡漠的发病机制研究不是很多。由于淡漠的核心症状是动机受损，与动机产生相关的结构是黑质．纹状体通路，黑质-纹状体通路的多巴胺能神经递质减少能够损伤目的性行为的产生。

AD早期出现的淡漠症状可能与前额叶和皮质下Meynert基底核胆碱能神经递质传人减少有关；AD晚期的淡漠症状可能与严重的胆碱能失神经支配及前额叶皮质、颞叶前部和内侧结构的病理改变相关。有研究发现AD淡漠与前扣带回-额叶-皮质下环路的神经病变明显相关，与额叶-皮质下环路的重要部分的神经元丢失、神经原纤维缠结和脑白质病变相关。

最近的研究发现，基线时颞叶下部皮质较薄对淡漠的加重有预测作用，AD淡漠与前扣带回和丘脑内侧脑白质结构完整性受损相关，与前额叶B-淀粉样蛋白的沉积有关。而前扣带回的异常被认为与情感迟钝和动机丧失相关，额叶区异常被认为与计划和做出决定的能力受损相关。

四、临床表现

淡漠在AD病程中通常出现较早，持续时间较长，淡漠的患病率随着痴呆程度的加重而升高，重度痴呆患者的淡漠患病率最高，持续时间更长。淡漠的患者常表现为情感反应迟钝、兴趣减少、对事物漠不关心、自杀观念、精神运动迟滞。目的性认知缺失是最常见的症状，其次是目的性行为的缺失和情感的缺失。嗅觉障碍在AD患者中很常见，最近的研究发现嗅觉障碍与淡漠的程度相关。

关于淡漠在AD病程中的变化，法国的REAL. FR研究在不同的随访阶段做出了相应的报道：在1年的随访过程中，轻度AD患者淡漠的发生率和严重程度增加；在4年的随访过程中，仍然得出了相似的结论，随着时间的推移和疾病的进展，尽管有超过89%的患者使用了胆碱酯酶抑制剂或其他对症治疗的药物，淡漠的患病率仍显著增加。

Starkstein等、Schroder和Koller的随访研究也发现，在随访期间患者淡漠量表得分显著增加，表明淡漠的严重程度随着疾病的进展而加重。

总之，淡漠在病程的早期即可出现，随着疾病的进展，淡漠的患病率升高，且相当一部分患者淡漠的严重程度增加。

五、影像学表现

之前，Benoit等发现中重度淡漠患者与轻度淡漠或无淡漠的患者相比，单光子发射计算机体层摄影显示颞叶前部、眶额部、前扣带回和前额叶的背外侧区域血流灌注明显降低；Holthoff等使用正电子发射体层摄影研究发现，伴有淡漠的AD患者与无淡漠的AD患者在左侧眶额部能量代谢不同，Brodmann 10区和Brodmann 11区的葡萄糖代谢降低。

出现上述不同，可能是由于在AD的早期，与淡漠有关的神经通路中眶额部的功能缺损最先被检测到，随着疾病的进展或者是更多行为症状的出现，其他神经环路的功能缺损也变得明显起来。最近，Hahn等利用磁共振研究发现，AD淡漠患者胼胝体膝部的各向异性分数(fractional anlsotropy，FA)值比不患淡漠的AD患者的胼胝体膝部的FA值要低，并且AD淡漠患者的胼胝体膝部、体部和压部的FA值与淡漠严重程度呈负相关。

六、诊断标准

由于DSM-Ⅳ和ICD-10并没有在疾病分类上将淡漠看作一个独立的综合征，所以AD淡漠的诊断并无统一标准。2009年，由法国精神生物协会、欧洲精神协会、欧洲阿尔茨海默病协会和来自欧洲、澳大利亚、北美的专家共同制定了淡漠综合征诊断标准（diagnostic criteria for apathy，DCA），这是世界范围内较为公认的诊断标准。

七、评定淡漠的量表

1．Marin是第一个设计淡漠量表的人，于1991年设计了淡漠评价评定量表（apathy evaluation scale，AES），作为脑损伤导致的淡漠的评价方法。AES包括3个版本：患者自评版本、照料者评定版本和临床医生评定版本。

2．Starkstein等于1995年将Marin的量表进一步发展，设计了淡漠评定量表(AS)。AS是一个简化的和稍微修订的量表，包含14个条目，由患者的家属或其照料者填写，可以用于AD患者、帕金森病患者和卒中患者的评价。

3．Cumming等设计了神经精神量表(NPI)，是全面评定神经精神状况的量表，12个次级量表中有I项是评定淡漠的分量表。因为NPI是由照料者提供信息，临床医生无法做出自己的判断，所以可能会有误差。为了克服上述缺点，之后又产生了神经精神量表临床版。

4．Robert等设计了淡漠量表(apathy inventory)，评定淡漠的几种表现，如情感迟钝、缺少主动性和兴趣丧失。

5．里尔淡漠评定量表( the Lille apathy rating scale)：有自评和陪护用2个版本。有33个条目评价日常活动、淡漠、兴趣、启动性、社交和情感反应等9项内容。

八、淡漠与抑郁症的鉴别诊断

淡漠和抑郁症有许多共同的表现，如病理性心境恶劣、社会活动减少、疲劳、嗜睡、绝望感、启动性差等，且二者经常同时存在，所以准确地鉴别二者较为困难。但抑郁症患者更易表现为缺少洞察力、自我批评、持久性差、悲观和罪恶感等，同时抑郁症有明显情感上的痛苦，表现为悲伤、流泪、焦虑、激越、失眠、厌食、无价值感和无助感、反复自杀的念头，而淡漠则上述表现不突出；

其中，负面情绪的出现对鉴别抑郁症和淡漠尤为重要，如悲伤、罪恶感、自我批评、无助感和无望感经常出现在抑郁症患者中，而淡漠患者几乎不出现上述症状。再者，抑郁症患者使用抗抑郁药治疗有效，但抗抑郁药对淡漠常无作用，并且有部分抗抑郁药（例如选择性五羟色胺再摄取抑制剂）能够加重淡漠。

另外，洞察力受损的患者更易淡漠，而洞察力完整的患者则更容易抑郁；并且淡漠和抑郁症分别和不同的精神行为症状相关：淡漠与脱抑制和异常运动行为相关，抑郁症和焦虑、激越、易激惹和幻觉相关。

此外，淡漠与前扣带回-额叶-皮质下环路（如前扣带回、Meynert基底核、海马、额叶内侧区域）功能缺陷相关，抑郁症与额叶-纹状体和皮质下边缘系统环路（如蓝斑、黑质、海马和下丘脑）功能受损相关；淡漠与胆碱能神经递质缺乏相关，而抑郁症与五羟色胺能神经递质缺乏或多巴胺能和去甲肾上腺素能神经递质失衡相关；淡漠与磁共振T2加权像上额叶白质高信号相关，抑郁症与T2加权像上右顶叶白质高信号相关。

上述鉴别点大多数依赖于对患者的主观评价，操作起来仍有一定困难，仍需要可靠且客观的评估措施来鉴别二者。法国的研究者发明了一个装置--日间活动记录仪，患者需戴在手腕上，每天戴24 h，连续7d。使用该装置评估患者的淡漠和运动活动之间的关系，结果发现淡漠患者比无淡漠的患者白天平均活动显著减少，晚间平均活动差异无统计学意义，该装置能够客观地评价AD患者的淡漠症状。

后续的研究发现，日间活动记录仪在诊断AD患者的淡漠时，可以作为有效的辅助措施，且能够鉴别AD患者的淡漠和抑郁症。加拿大的研究者发明了一项客观评价淡漠的技术--视觉注意力扫描技术( visual attention scanning technology)，能够鉴别淡漠和非淡漠患者，且无需患者的洞察力、认知、语言功能和照料者的观察。

上述客观装置和技术仍在小范围内试验，尚未进行大规模应用，仍需进一步验证。同时，仍需开发其他能客观评估淡漠和其他精神行为症状的方法和技术。

九、治疗

淡漠的治疗需要综合干预，包括非药物治疗（如改善患者所处环境和增加社交活动等）和药物治疗。

非药物治疗方面，台湾进行了一项针对轻中度痴呆患者的怀旧团体治疗( reminiscence group therapy，RGT)，在12周的RGT后，试验组与对照组相比，淡漠的行为和认知方面的症状显著改善，但是淡漠的情感症状未见显著变化。

关于淡漠的药物治疗，之前有研究表明胆碱能药物或精神兴奋药可能对老年淡漠患者有效，可能由于这些药物能够增强前额叶皮质活性。多奈哌齐能够减轻中、重度AD患者的淡漠症状，延缓淡漠症状的出现和恶化。

几项小型非对照试验和两项对照试验证明哌甲酯治疗淡漠有效，其不良反应有焦虑和体重下降；Padala等进行的随机、双盲、安慰剂对照试验，哌甲酯组以每次5 mg、每天2次开始服用，2周后逐渐增加剂量至每次10 mg、每天2次，连续服用12周，之后停止服用该药2周，在12周时，与安慰剂组相比，哌甲酯组淡漠症状显著改善，但是停止服用该药2周后，淡漠症状加重。

另一项研究表明哌甲酯与胆碱酯酶抑制剂联用治疗AD淡漠比单用胆碱酯酶抑制剂的效果要好，但是，不良反应的发生率显著增加，激越和头痛较常见。

其他药物，包括美金刚、右旋，苯丙胺、莫达非尼、左旋多巴、噻萘普丁、银杏叶提取物在一些试验中也被证明有效，但是效果存在争议，比如Frakey等发现与安慰剂相比，莫达非尼并没有显著减轻淡漠症状。

总之，目前用于治疗淡漠的药物主要有胆碱酯酶抑制剂、单胺能药物（哌甲酯和莫达非尼）、银杏叶提取物等，尚无一种药物具有明显的优势，AD淡漠的药物治疗仍是一项挑战。因此，在治疗淡漠时，可首选非药物治疗，努力为患者营造良好的环境，如有研究发现，与配偶生活在一起的患者比与配偶以外的人生活在一起的患者发生淡漠的可能性变小；在选择药物时要根据患者的实际情况，权衡利弊之后做出恰当选择，使用过程中要注意药物的不良反应。

十、淡漠的影响

AD患者的淡漠在整个病程中持续时间久，与严重的认知功能、日常生活能力和执行功能损害显著相关，并且与对认知和行为改变的洞察力变差相关。淡漠患者的日常生活能力严重受损，因此更依赖于照料者，给照料者带来了额外的负担，增加了照料者的苦恼程度。此外，Vilalta-Franch等的研究发现，淡漠症状与病死率的增加相关。

随访研究发现，基线时存在淡漠的遗忘型轻度认知功能障碍患者比无淡漠的患者其AD的转化率高；随访过程中出现淡漠的AD患者与不出现淡漠的AD患者相比，其认知和功能下降显著加快。上述结果表明淡漠能够加快病情进展。

有随访研究发现淡漠与AD患者伴发抑郁症显著相关，基线时患有淡漠是后续随访过程中抑郁症发病的一个预测因素；基线时患有淡漠或者在随访的过程中患有淡漠的AD患者，与基线时无淡漠的AD患者相比，Hamilton抑郁量表得分增加，功能和认知水平下降更严重，并且会造成更严重的帕金森综合征。

而有的研究则未发现AD淡漠和抑郁症之间存在相关性。造成上述差异的可能原因有：传统的DSM-Ⅳ和汉密尔顿抑郁量表把淡漠看成是抑郁症的一个表现，因此会得出二者存在相关性的结论；尽管有证据表明照料者能够提供真实有效的评价，但是淡漠和抑郁症是患者的主观体验，因此由照料者提供信息的神经心理学评估可能不是很准确。

此外，之前的研究表明淡漠与脱抑制和异常运动行为相关。REAL. FR队列研究发现，在4年的随访过程中，淡漠、脱抑制、异常运动行为和妄想的患病率显著增加，而抑郁症和焦虑的患病率下降，易激惹和进食障碍的患病率则相对稳定。总之，在整个病程中，淡漠与脱抑制和异常运动行为存在相关性，其患病率随着病程的进展而增高。

十一、小结

淡漠是AD患者精神行为症状中最常见、最持久的症状，能够加速患者的认知功能下降，破坏其日常生活活动能力，且与其他精神行为精神症状（如脱抑制、异常运动行为）存在相关性，加快患者病情进展，增加患者的病死率，加重照料者负担和社会经济负担。

但由于目前缺少统一的诊断标准、诊断方法，加上关于这方面的研究较少，所以对其发病机制仍不是很清楚，对其流行病学特点、临床表现、诊断等方面仍存在争议，目前尚无有效的治疗措施。我国目前已进入老龄化社会，老龄人口增多，AD患者逐年增多，因此重视AD伴淡漠的研究尤为重要。

以后需要进行大样本的横断面研究或随访研究，制定出适合中国人的诊断标准，确定其流行病学特点和临床表现，深入研究其发病机制，为针对该病的药物研发提供基础，从而做到早期诊断，积极干预和治疗，这对于延缓患者病情发展、改善患者预后、降低其照料者负担和社会经济负担有重大意义。