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柳叶刀肿瘤:顺铂+吉西他滨或为转移性三阴性乳腺癌一线化疗方案

来源:中国医学论坛报    时间:2015年04月13日    点击数:    5星

复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授领导的团队在《柳叶刀·肿瘤学》上发表的CBCSG006研究结果提示,顺铂联合吉西他滨(GP)可能成为转移性三阴性乳腺癌替代甚至是优选的一线化疗方案(Lancet Oncol2015,16:436)。这是迄今为止我国内地乳腺癌领域学者发表的杂志影响因子最高(2014年度,24.725分)的临床研究论文。究竟是哪些因素促成了研究的发表,为何选择了顺铂而不是卡铂,研究的统计学方法上有哪些“巧妙”之处……带着这些问题,我们对胡夕春教授进行了专访,深度解析了这项研究背后的那些故事。

研究背景:缺乏高级别循证医学证据

三阴性乳腺癌在西方人中约占12%~17%,亚洲女性发病率与白人女性相似。化疗是其主要的全身治疗。由于含蒽环和紫杉类药物方案已用于早期乳腺癌术后辅助治疗或新辅助治疗阶段,在疾病发生复发或转移后往往缺乏有效的药物。铂类化疗在转移性三阴性乳腺癌中显示出一定的效果,但尚没有高级别Ⅲ期随机对照临床研究数据的支持。张剑、胡夕春等曾于2014年在《国际癌症杂志》(IntJCancer,5月13日在线)发文,结果显示,GP方案作为三阴性乳腺癌的一线化疗方案疗效和安全性较佳。

我们以“顺铂”、“卡铂”、“铂类”、“三阴”、“转移性乳腺癌”和“化疗”作为关键词检索了PubMed已发表文章、一些会议上的摘要和ClinicalTrials.gov网站上的Ⅱ或Ⅲ期研究。我们发现,仅有一项Ⅲ期研究(TNT,NCT00532727)比较了卡铂与多西他赛对于转移性三阴性乳腺癌的疗效。现有的研究数据提示,我们仍然不清楚铂类为基础的联合化疗方案,是不劣于还是优于现有获得更多支持的紫杉类为基础方案。

该研究证实顺铂联合吉西他滨方案在无进展生存(PFS)上较紫杉醇+吉西他滨方案的非劣效性和优效性。患者对两种方案的耐受性佳,但二者的毒性反应谱不同。这些研究结果提示,顺铂联合吉西他滨能成为这类患者的替代或甚至是优选一线化疗方案。

研究初衷:老药“巧”用,化疗也可能有“靶点”

化疗作为内分泌治疗和靶向治疗的良好配伍,在肿瘤治疗中有基石般的作用。化疗方案的优化一直是业界追求的目标。胡夕春教授指出,虽然顺铂是一种已在临床上应用多年的“老药”,但经过“巧妙”的设计,这种药显示出了在晚期三阴性乳腺癌患者中的疗效。

胡教授介绍,长期以来,一直有一种假说,即三阴性乳腺癌可能对直接的DNA损伤细胞毒药物易感。基底样三阴性乳腺癌是一种乳腺癌分子亚型,与BRCA1相关乳腺癌(含DNA损伤修复缺陷)有相似的生物学特征。一些研究也探讨了铂类药物在三阴性乳腺癌中的疗效。

假说提出:评估顺铂与紫杉类方案的非劣效性和优效性

研究者评估了顺铂+吉西他滨化疗方案与紫杉醇+吉西他滨方案作为转移性三阴性乳腺癌患者一线治疗的非劣效性和优效性。

研究方法:非劣效性与劣效性方法并存

胡教授说,这项开放、随机、研究者发起的Ⅲ期研究,于2011年初启动,共纳入全国12家单位240例患者(年龄为18~70岁,体能状态评分为0~1)。患者按1?U1的比例被随机分为顺铂(75mg/m2、d1)+吉西他滨组(1250mg/m2、d1、8)与紫杉醇(175mg/m2、d1)+吉西他滨组(1250mg/m2、d1、8),每3周1次,最多8个周期。主要研究终点为PFS。确定非劣效性边界值为1.2。若GP方案达非劣效性,则进一步检验优效性。

研究结果:顺铂组较紫杉醇组的PFS期延长1.3个月

胡教授介绍,共有236例患者被纳入意向性治疗分析(两组分别为118例)。顺铂组的中位随访时间为16.3个月,紫杉醇组为15.9个月。PFS的风险比(HR)为0.692,非劣效性P值<0.0001,优效性P值=0.009。因此,GP组既非劣效于对照组又优于对照组:中位PFS期分别为7.73个月和6.47个月。

不良事件方面,两组3或4级不良反应发生率显著不同,包括恶心(7%对<1%),呕吐(11%对<1%),肌肉骨骼疼痛(无对8%),贫血(33%对5%)和血小板减少症(32%对3%)。另外,GP组1~4级脱发(10%对36%)、外周神经病变(23%对51%)发生率显著更低,但1~4级食欲不振(28%对8%)、便秘(25%对9%)、低镁血症(23%对4%)和低钾血症(8%对2%)发生率更高。紫杉醇组3例发生了严重药物相关不良事件(间质性肺炎、过敏反应和严重中性粒细胞减少症),顺铂组4例(病理性骨折、伴皮下出血的血小板减少症、严重贫血和心源性晕厥)。无治疗相关死亡。

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