患者男性，19岁。于2009年4月28日入院。

一、主诉

消瘦1个月，多饮10天，腹痛、呕吐5天，加重16小时合并双踝大疱。

二、病史询问

（一）初步诊断思路及问诊目的

患者青年男性，病程短，有急性加重。典型症状为消瘦、多饮，进展期出现腹痛、呕吐，应考虑1型糖尿病伴急性并发症酮症酸中毒的可能。问诊应注意患者发病的特点，是否有诱因，病情进展等，同时兼顾其他内分泌疾病的鉴别诊断。

（二）问诊主要内容及目的

1．是否有诱因，起病的缓急 起病急，症状显著是1型糖尿病的特点，且易发生酮症酸中毒。感染通常是诱因，也可由于不适当饮食、治疗中断、创伤、手术、胃肠疾病等。

2．患者的临床症状 是否有多饮、多食、多尿、体重下降。典型症状为三多一少，但部分患者只有其中的部分症状，因个体耐受性及疾病程度的不同，临床上也存在差异。在初发阶段，1型糖尿病的临床症状相对要重于2型糖尿病。当合并酮症酸中毒时，依据脱水和酸中毒程度不同，临床表现也有差别。轻者，仅有食欲改变、恶心、呕吐、烦躁、嗜睡等症状。严重者因脱水严重，可出现循环容量不足的表现，如头晕、直立性低血压、脉快而弱、四肢厥冷，甚至各种反射减弱以至消失，昏迷的可能。部分患者可出现腹痛，以急腹症而就诊于外科，临床上应注意鉴别。

3．因甲状腺功能亢进症也可出现消瘦、血糖异常，注意是否有心悸、怕热、性格改变。

4．院外曾行何种检查 是否行血糖检查、是否可以明确诊断糖尿病，是否行尿常规检查，明确是否存在糖尿病酮症。

5．院外曾行何种治疗，对胰岛素治疗的反应如何 因1型糖尿病依赖于胰岛素，也有助于明确诊断。

6．是否存在家族史1型糖尿病是遗传因素和环境因素共同作用的结果，部分患者有明确的家族史。

（三）问诊结果及思维提示

问诊结果：患者于入院前1个月无明显诱因出现消瘦，体重减轻约15kg。无心悸、易怒、烦躁等症状。于入院前10天感冒后出现口干、多饮、多尿、乏力，无发热、咳嗽。患者于入院前5天出现腹痛、恶心、呕吐、神志恍惚，不伴发热，腹泻。遂到某院外科就诊，测血糖：高，尿常规示酮体15mmol/L。予补液、纠正酮症等对症治疗（具体治疗不详）。患者自觉症状好转后出院，之后未用胰岛素治疗。于入院前16小时再次出现恶心、呕吐，伴乏力、呼吸急促，合并双踝大疱。为系统诊治而入院治疗。患者自发病以来，精神、睡眠、食欲差。否认糖尿病家族病史及遗传病史。

思维提示

患者病程短，以体重下降和多饮为首发症状，无高代谢症状。感染后出现病情加重，以消化道症状为主，并出现中枢神经系统症状。曾在院外外科就诊，临床化验提示糖尿病酮症，纠酮后症状好转。此次因中断胰岛素治疗，出现症状反复，且有呼吸急促等表现。符合1型糖尿病，糖尿病酮症酸中毒的临床表现，进一步需通过体格检查和实验室检查评估患者病情程度。

三、体格检查

（一）重点检查内容及目的

因患者临床高度提示糖尿病酮症酸中毒，且出现呼吸急促和神志改变。需要评估脱水程度，注意生命体征如脉搏、血压和呼吸。注意患者的一般状态，神志是否清楚，皮肤黏膜是否干燥。因感染是诱因，注意是否有咽红、扁桃体肿大，双肺是否有干湿性啰音。因糖尿病患者经常合并皮肤感染，注意有无疖痈的存在。因酮症酸中毒可影响循环系统，注意心脏的节律和四肢的皮温。此外中枢系统受累需行生理反射和病理反射的检查。

（二）体格检查内容及思维提示

体格检查结果：T 36.8℃，P 115次/分，R 28次/分，BP 140/100mmHg。神清，精神差，急性病容，深大呼吸。发育不良，营养差。全身皮肤黏膜干燥，无黄染，浅表淋巴结未触及肿大。双眼睑无水肿，口唇略发绀。颈软，无抵抗。双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心音有力，律齐，心率115次/分。腹软，无压痛。双下肢不肿。四肢末端紫红、凉。左踝外侧可见一直径4cm的红色透明水疱，右踝外侧可见一长2.5cm、宽1.5cm的红色透明水疱。生理反射正常存在，病理反射未引出。

思维提示

患者血压不低，但有脉率代偿性的增快。有器官灌注不足的表现，如全身皮肤黏膜干燥，四肢末端的皮温和肤色改变，以及精神状态的改变。酸中毒的临床表现如呼吸增快和深大呼吸。患者双踝均有红色透明水疱，考虑为糖尿病性水疱病。

四、实验室检查及影像学检查

（一）初步检查内容及目的

1．血常规、尿常规的检查

注意患者的营养程度，是否有贫血。患者前驱有感染史，注意患者中性粒细胞的总数以及中性粒细胞的比例。尿常规检查注意尿酮体、尿蛋白和尿糖的测定，尿比重也能反映体液的充足程度。

2．肝、肾功能、电解质、血糖和血脂的测定

因患者存在糖尿病酮症酸中毒，需要注意是否有肾前性肾功能不全，注意血钾的水平和二氧化碳结合力的浓度。有糖尿病性水疱病，注意血浆白蛋白和其他血浆离子的水平。糖尿病时常常合并脂代谢异常，应进行常规检测。

3．血气分析检查

注意血pH，血浆碳酸氢盐的浓度，不仅是酸中毒程度的评估指标，也是进一步治疗的参考指标。

4．胰酶的测定

患者有腹痛的症状，另有一部分暴发性1型糖尿病也可以有外分泌腺的受累。

5．糖化血红蛋白HbA1c的测定

HbA1c在总血红蛋白中所占的比例能反映取血前8～12周的平均血糖水平，与点血糖相互补充，作为糖尿病血糖控制的监测指标和辅助诊断指标。

6．糖尿病抗体三项的测定

包括胰岛细胞胞质抗体（ICA）、谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）、胰岛素自身抗体（IAA）。初发的1型糖尿病患者的阳性率较高，有助于疾病的诊断。

7．风湿免疫全项

1型糖尿病经常合并其他自身免疫性疾病，且非特异性免疫功能异常在发病过程中的作用不容忽视。

（二）检查结果及思维提示

1．血常规 RBC 3.74×1012/L，HGB 122g/L，WBC 5.39×109/L，N 71.9%，L 20.8%，PLT 183×109/L。尿常规：pH 5.0，比重1.030，蛋白0.8g/L（＜0.25），尿糖56mmol/L（＜3），酮体15mmol/L（＜0.5）。

2．TP 56g/L（62～85），ALB 33g/L（35～55），GLO 23g/L（26～37），前白蛋白100mg/L（200～400）。余肝功能、血脂和肾功能正常范围。入院随机血糖26.2mmol/L，血钠146.5mmol/L，血钾2.4mmol/ L，血氯126.2mmol/L，血钙1.95mmol/L（2.1～2.55），血磷0.83mmol/L，血镁0.68mmol/L。

3．血气分析 pH 7.01，PaCO2 10.6mmHg，PaO2 124.2mmHg，细胞外液碱过剩（BEecf）－28.2mmol/L，BE －26.2mmol/L，BB 21.7mmol/L，HCO3－2.7mmol/L，二氧化碳总量（TCO2）3.0mmol/L。

4．胰酶正常范围。

5．HbA1c 12%（4～6%）。

6．糖尿病抗体均为阴性。

7．风湿免疫全项：IgG 431mg/ml（751～1560），C3 56.2mg/ml（79～152），C4 13.40mg/ml（16～38）。余项均在正常范围。

思维提示

患者实验室检查提示糖尿病并酮症酸中毒。有白蛋白的合成功能下降，即使在血容量不足和血液浓缩的前提下，仍表现为低白蛋白血症，主要是因为摄入不足和代谢异常。因胰岛素绝对不足，而致三大物质代谢障碍，葡萄糖利用减少，糖异生增加而造成空腹及餐后的高血糖。蛋白质合成代谢减弱，分解代谢增加，导致负氮平衡。脂代谢异常，造成酮体的大量堆积，而形成糖尿病的酮症酸中毒。尽管糖尿病的特异性抗体均为阴性，有非特异性的免疫功能异常。因为HbA1c显著增高提示患者血糖升高持续相当长时间，所以我们测定的特异性抗体可能并不是在疾病的初始阶段。胰酶在正常范围，无胰腺外分泌功能的受累。在酸中毒情况下，尽管经过蛋白校正，仍表现为低钙血症，其背后则意味1，25（OH）2D3水平不足。

五、治疗方案及理由

1．方案

（1）入院时积极补液、小剂量胰岛素持续输注、纠酸、调整电解质平衡。

（2）患者正常饮食后餐前精蛋白生物合成胰岛素注射液30R早16U，晚16 U。

（3）环孢素25mg，1天2次。

（4）骨化三醇0.25μg，1天2次，碳酸钙D3片600mg，1天1次，维生素D37.5mg肌内注射。

2．理由

糖尿病酮症酸中毒是1型糖尿病的急性并发症，威胁患者的生命，所以需要积极补液、降糖、纠酸治疗，尽快恢复患者体内的代谢异常，维持正常的生命体征。1型糖尿病的最初形式为胰岛炎，此阶段大部分β细胞仍然是完好的。但是，当出现糖尿病症状时，80%的β细胞已经被破坏。此时需要注射胰岛素来挽救患者的生命。但是，这只是针对血糖升高的一种补救措施，并没有通过抑制自身的免疫反应来阻止胰腺的进行性损伤。更有甚者可出现肾脏、神经、视网膜、皮肤、心血管、垂体等多器官免疫损伤，可遍及全身多个器官，不同的患者可能出现各种不同的组合，形成一个非常庞大且机制复杂的疾病构成。高血糖可能仅仅为冰山一角，在治疗过程中不能一叶障目，所以我们加用了免疫抑制剂环孢素。16个小时患者的酮症酸中毒即纠正，且未再反复。环孢素能选择性抑制T细胞而不影响机体的抗感染能力，可减慢新发自身免疫性糖尿病β细胞损害，或许能够预防其他器官的免疫损伤。患者有低钙血症，其深层次的含义为维生素D的缺乏或1，25（OH）2D3合成不足。1型糖尿病属于自身免疫性疾病，维生素D的摄入可以保护胰岛细胞免受细胞因子的破坏，并通过提高血钙浓度，使胰岛素的释放增加。因此，如果体内维生素D的缺乏可能导致1型糖尿病的发生和发展。故我们补充了底物维生素D3，并加用了活性维生素D。

六、治疗效果及思维提示

治疗效果：患者的酮症酸中毒16个小时即纠正，且未再反复。精神、体力、食欲较前好转。因补液后血容量恢复，患者糖尿病性水疱病张力增加，实验室检查提示低钠血症、低蛋白血症，血糖波动较大。

思维提示

垂体是人体的生命中枢，也是临床工作中最容易忽略的重要内分泌器官。由于血糖是体内升糖激素和降糖激素平衡的结果，且体内唯一的降糖激素是胰岛素，所以胰岛素的拮抗激素（胰高糖素、肾上腺素、肾上腺皮质激素、生长激素、甲状腺素）对血糖的影响很大。在1型糖尿病患者中，同时合并垂体炎的患者不少，所以容易出现脆性糖尿病。对于这部分患者，小剂量补充肾上腺皮质激素（如醋酸泼尼松5～10mg/d）可以有效地预防血糖大幅度地波动。垂体功能差的患者可出现低蛋白血症，低钠血症，低钙血症。此类患者抵抗力低下，常伴有肺感染，治疗非常棘手，适量补充活性维生素D对于抗感染帮助颇大。此外，条件许可的情况下，可以给患者做垂体磁共振成像检查，以除外垂体炎。

七、再问病史及实验室检查结果

因入院时患者精神状态较差，查体欠配合。待酮症酸中毒纠正后，患者仍有食欲、体力欠佳。通过仔细的查体，患者声调纤细，无胡须、腋毛、阴毛。外生殖器发育不良G1P1期。通过耐心地与患者交流，患者还没有遗精和晨勃现象，需要评估患者垂体的功能。因大量补液后，酸性产物陆续排出体外，血糖趋近于正常，可行OGTT+Ins+C-P检查、尿糖和尿蛋白定量、腹部超声、泌尿外科超声、垂体MRI检查。

肾上腺皮质功能：ACTH 2.6ng/L（0～46），Cor 5.2μg/dl（5～25），24小时尿Cor＜25μg（30～110）。甲状腺功能：T3 0.78nmol/L（0.92～2.79），T4 52.2nmol/L（58.1～140.6），FT32.34pmol/L（3.5～6.5），FT411.28pmol/L（11.5～23.5），rT30.66nmol/L（0.4～1.15），TSH 1.23mU/L（0.3～5）。TGAb 2.14%（＜30%），TMAb 1.71%（＜20%），TRAb 0.07U/L（0～1.5）。性腺功能：FSH 1.4U/L（1.4～18），LH 1.6U/L（1.5～34），PRL 2.30ng/ml（2.1～17.7），E2 14.4pg/ml（0～52），P 1.07ng/ml（0.28～1.22），T＜10ng/dl（241～827）。

OGTT+Ins+C-P（胰岛素治疗中）:0′Glu 7.72mmol/L，Ins 7.52mU/L，C-P 0.33ng/ml；30′Glu 10.99mmol/L，Ins 8.15mU/L，C-P 0.46ng/ml；60′Glu 16.66mmol/L，Ins 8.44mU/L，C-P 0.49ng/ml；120′Glu 20.02mmol/L，Ins 8.97mU/L，C-P 0.53ng/ml；180′Glu 18.07mmol/L，Ins 7.27mU/L，C-P 0.44ng/ml。24小时尿蛋白119mg，糖 98g。

腹部B超肝胆脾未见明显异常，胰腺头、体未见明显异常，胰尾显示不清。双肾实质回声增强（请结合临床化验）。

泌尿生殖系超声示双肾轻度水肿，前列腺精囊发育不良，腹腔少量腹水。双侧睾丸发育不良，左侧睾丸大小约2.1cm×1.2cm，右侧睾丸大小约2.38cm×1.35cm。垂体MRI示蝶鞍无扩大，垂体大小、形态正常。垂体柄居中，无增粗。视交叉无移位。双侧海绵窦及双侧颈内动脉显示不清。所见双侧大脑半球、小脑及脑干形态及信号未见确切异常。垂体MRI平扫未见确切异常。

我们要把患者作为一个整体，辩证地看待糖尿病患者的临床特点。不能因为存在高血糖就仅仅关注高血糖，患者临床症状的改善更为重要，因为患者不是临床数据的简单堆积。患者表现为继发性的肾上腺皮质功能减退症、甲状腺功能减退症、性腺功能减退症。OGTT+Ins+C-P提示糖尿病，尽管应用了胰岛素治疗，但血清胰岛素水平仍然是低平曲线，反映内源性胰岛素水平的C-P水平分泌绝对减少。

八、调整治疗方案及疗效

（一）新方案

1．餐前精蛋白生物合成胰岛素注射液30R早16U，晚16U，每日32U。

2．泼尼松，5mg，1天2次。

3．环孢素，25mg，1天2次。

4．左甲状腺钠，50μg，1天1次。

5．绒促性素（hCG）2000U，每周3次肌内注射。

6．骨化三醇0.25μg，1天2次，碳酸钙D3片600mg，1天1次。

（二）疗效

患者精神、体力、食欲大幅好转。糖尿病性水疱病逐渐吸收以至痊愈。2周左右血浆白蛋白上升至40g/L，血钠140mmol/L，血钾4.0mmol/L，血钙2.30mmol/L，血磷1.03mmol/L。患者血糖平稳下降，空腹血糖4.7～7.3mmol/L，餐后血糖6.7～12.7mmol/L。血气分析正常范围，睾酮升至103ng/dl。

九、对本病例的思考

1．有研究表明高达57%的1型糖尿病患者合并淋巴细胞性垂体炎，而2型糖尿病患者则为24%。垂体是人体的生命中枢，也是临床工作中最容易忽略的重要内分泌器官。评价患者是否存在垂体或肾上腺皮质功能不足（或相对不足），如存在，应给予肾上腺糖皮质激素替代治疗，患者的精神和食欲会明显好转，在适当补充胰岛素的基础上，鼓励进食增加蛋白质摄入量，增加自身的机体抵抗力。此类患者应注意胰岛素的用量，血糖不宜降得过低，留出血糖自我调整的空间。避免低血糖后的高血糖出现，导致血糖更大的波动。正常的垂体功能在血糖的调控中发挥重要的作用，否则会出现血糖的剧烈波动，或许即为脆性糖尿病的病因。当肾上腺皮质激素绝对或者相对不足时，大量水分和钠滞留在细胞内，而细胞外液的钠浓度低于正常。给予糖皮质激素替代治疗后，不但不引起钠水潴留，反而在未补充钠的情况下逐渐恢复正常。进一步说明肾上腺皮质激素不足可以造成钠在细胞内外的失衡。甲状腺激素、性激素在生长发育和性格形成当中发挥重要的作用，如果存在不足应该早期干预，避免失去治疗的最佳时机。

2．糖尿病性水疱病，多见于病程长，血糖控制不佳及伴有多种并发症者。水疱多突然发生，可无任何自觉症状，多在四肢末端，也可见于前臂或者胸腹部。水疱位于上皮内或上皮下，边界清楚，周边无充血等炎性反应。通常壁薄透明，内含清亮液体，易渗漏。常在2～4周内自愈，不留瘢痕，但可反复发作。皮肤的微血管损害及神经营养障碍和钙、镁离子和蛋白的失衡，可使血管脆弱，水分从血管内渗出形成水疱。如果血液成分渗出，则可以形成血泡。临床上治疗也颇为棘手，但我科采用小剂量糖皮质激素治疗，可使糖尿病性水疱的张力逐渐减少，以至在短时间内自行吸收。避免穿刺或自行破溃后的感染发生。

3．很多自身免疫性疾病都与维生素D不足有关，如青少年糖尿病、多发性硬化症、哮喘、类风湿关节炎。维生素D在T和B细胞的调控中发挥重要的作用。实际上，在活化的CD4+ T细胞中维生素D受体（VDR）过度表达，活性维生素D抑制T细胞的增殖。通过微点阵技术，有超过102个基因是活性维生素D作用的靶点。其中57个基因是下调，45个上调。活性维生素D通过下调CD4+ T细胞产生IL-2和IFN-γ阻止T细胞和抗原呈递细胞的聚集。而且能够促进Th2细胞相关的IL-4和IL-5的产生。以上结论已通过VDR基因敲除的小鼠证明。对于B细胞的调控，1，25（OH）2D3可以抑制免疫球蛋白的生成，抑制B细胞的增殖和分化。在自身免疫性疾病的患者中，还发现抗核抗体的产生与活性维生素D的低水平有关。活性维生素D还可以调节巨噬细胞，可影响单核细胞转化为巨噬细胞，以及其细胞因子的表达。而且，能够减少细胞膜表面MHCⅡ抗原的表达，诱导巨噬细胞和上皮细胞的抗菌肽的产生，这是抵抗微生物感染的重要活性肽。抗菌肽能够与膜受体结合发挥活化先天免疫反应的作用，且其能够增加巨噬细胞和角蛋白细胞局部的1α-羟化酶水平，通过局部活性维生素D的产生进一步增加抗菌肽的生成。通过活性维生素D类似物对糖尿病大鼠的应用，可以减少IL-2和IFNγ的表达，阻止树突状细胞的成熟和Th1细胞对胰岛的浸润，阻止糖尿病的进展。早期关注青少年的维生素D的营养状态，有助于避免自身免疫性疾病的发生。

（李凤翱）
 

来源：《内分泌疾病临床诊疗思维》
作者：邱明才
参编：何兰杰 林珊 马中书 朱梅 崔瑾
页码：152-158
出版：人民卫生出版社