患者，男性，57岁，2009年2月17日入院。

主诉：发作性腹泻、酱油色尿、黄疸21月，尿量减少23天。

现病史：患者于2007年5月7日参加聚餐后出现腹泻，为稀水样便，当晚腹泻6次，当晚出现酱油色尿，为全程血尿，伴有巩膜黄染。查尿常规：蛋白＋＋，潜血＋＋＋，红细胞8～10／HP，异形红细胞占85%以上。血常规：血红蛋白108g／L，血小板83 ×10 9／L；血清Coomb’s 试验阴性，Ham’s 试验阳性。肝肾功能正常，总胆红素及结合胆红素正常，乳酸脱氢酶1105.6U／L。诊断为“阵发性睡眠性血红蛋白尿，溶血性贫血”。主要给予“泼尼松”30mg／d 口服，以及其他对症治疗后肉眼血尿逐渐消退，黄疸消退，复查尿常规完全正常后出院。出院后激素逐渐减量直至停药。2007年8月1日起，患者服用“司坦唑醇”2mg，每日三次治疗。病情一直比较稳定，未再次出现黄疸、肉眼血尿等症状。2009年1月26日，患者无诱因再次出现腹痛、腹泻症状，次日出现黄疸及酱油色肉眼血尿，于2009年1月30日再次在外院住院，查尿蛋白＋＋，潜血＋＋；血常规：血红蛋白87g／L，血小板107 ×10 9／L；生化系列：总胆红素125.3μmol／L，结合胆红素54.4μmol／L，C 反应蛋白117mg／L，血清肌酐553μmol／L，尿酸496μmol／L，尿素氮23.2mmol／L。未查乳酸脱氢酶及红细胞碎片等。仍考虑为“阵发性睡眠性血红蛋白尿”，给予“甲泼尼龙”80mg 静点3天，以及其他对症治疗。住院期间，患者出现尿量减少，血红蛋白一过性下降至53g／L，血小板下降至72 ×10 9／L。经过上述治疗措施之后，患者一般状况逐渐好转，黄疸消退，尿常规复查提示尿蛋白转阴，红细胞减少，肾功能指标有所好转，但未恢复正常。2009年2月14日，患者行肾脏B 超检查提示：右肾14.0cm×6.6cm×5.6cm，左肾13.0cm×6.4cm×7.0cm，包膜完整，实质回声增强，右肾窦分离1.2cm，左肾窦分离1.8cm。为求进一步诊疗而来我院。门诊以“急性肾衰竭、溶血性贫血”收入科。入科时患者精神状态良好，体力情况、食欲食量及睡眠情况一般，体重无明显变化，大便正常，已无肉眼血尿及尿量减少，24小时尿量1500ml 左右。

既往史、个人史、家族史：无特殊。

体格检查：体温36.3℃，脉搏80次／分，呼吸18次／分，血压180／90mmHg，身高168cm，体重68kg，贫血面容，查体合作。全身皮肤黏膜无黄染，无皮疹、皮下出血、皮下结节，无肝掌、蜘蛛痣。全身浅表淋巴结无肿大。无眼睑水肿，结膜正常，眼球正常，巩膜无黄染；耳、鼻、口腔、咽部检查未见异常。颈软，无抵抗，颈动脉搏动正常，颈静脉无怒张，气管居中，肝颈静脉回流征阴性，甲状腺正常。胸廓正常，胸骨无叩痛。叩诊清音，双肺呼吸音清晰，双侧肺未闻及干、湿性啰音。心前区无隆起，心尖搏动正常，心浊音界正常，心率80次／分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，无心包摩擦音。腹平坦，无腹壁静脉曲张，腹部柔软，无压痛、反跳痛，腹部无包块。肝脾均未触及，肾区无叩击痛，肠鸣音正常。双下肢无水肿。四肢肌力、肌张力未见异常，双侧肱二头肌、肱三头肌腱反射正常，双侧膝、跟腱反射正常。

实验室检查：血常规：血红蛋白70g／L，白细胞2﹒49 ×10 9／L，中性粒细胞比例0﹒699，血小板179 ×10 9／L，镜检未见红细胞碎片；尿液检查：尿蛋白25mg／dl，红细胞镜检2～4／HP（多形），白细胞镜检3～6／HP，尿比重1﹒011，尿p H 值6﹒5，尿糖定性2﹒78mmol／L，尿酮体阴性，尿胆原正常，尿胆红素阴性；24小时尿蛋白定量0﹒76g（2600ml）；尿液NAG 酶测定17﹒6U／L，尿渗透压测定386mOsm／L；大便未见异常，潜血阴性。经细菌培养＋药敏＋鉴定，无致病大肠埃希菌及志贺菌生长；生化系列：总蛋白75﹒3g／L，血清白蛋白38﹒5g／L，球蛋白36﹒8g／L，肌酐246﹒7μmol／L，尿素氮22﹒92mmol／L，尿酸360﹒8μmol／L，钾离子3﹒41mmol／L，钠离子140﹒7mmol／L，氯离子102﹒4mmol／L，钙离子2﹒45mmol／L，无机磷1.30mmol／L，二氧化碳29.5mmol／L，总胆红素30.2μmol／L，结合胆红素13.5μmol／L，丙氨酸氨基转移酶37.6U／L，天冬氨酸氨基转移酶51.5U／L，葡萄糖5.16mmol／L。免疫球蛋白G1360.0mg／dl，免疫球蛋白A222.0mg／dl，补体C4为30.7mg／dl，补体C3 为155.0mg／dl，血清转铁蛋白182.0mg／dl，免疫球蛋白E105.0U／ml，C 反应蛋白3.14mg／dl，血β2‐微球蛋白0.871mg／dl，类风湿因子＜9.75U／ml，抗“O”阴性，全段甲状旁腺激素180.3pg／ml。自身抗体检查：ANA、ds‐DNA、抗Sc1‐70 抗体、抗Jo‐1 抗体、抗Sm 抗体、抗SSA 抗体、抗SSB 抗体等均为阴性、ANCA 阴性。抗心磷脂抗体阴性。血清传染病四项均为阴性；凝血功能正常；肿瘤标志物均正常；性腺五项均正常。血沉130mm／h。溶血项目：抗人球蛋白溶血试验（Coomb’s test）阴性；血清酸溶血试验（Ham’s test）阳性；蔗糖水溶血试验性；尿含铁血黄素检查阴性。肾脏超声：右肾14.0cm×6.6cm×5.6cm，左肾13.0c m×6.4c m×7.0cm，包膜完整，实质回声增强，右肾窦分离1.2cm，左肾窦分离1.8c m。考虑双肾积水并双肾实质弥漫性损害。心电图：窦性心律，正常心电图。胸部正位片：未见明显异常。

肾活检光镜所见：PAS 染色：1条皮质肾组织，1条皮髓交界肾组织，10个完整肾小球，肾小球体积正常。全片见1个肾小球全球硬化（10%），未见球囊粘连、节段硬化及新月体。肾小球无明显系膜细胞增殖及系膜基质增宽，毛细血管袢开放不良。包曼囊壁未见增厚及分层。肾小管弥漫性、重度萎缩，上皮细胞胞浆内含铁血黄素沉积，部分坏死脱落，管腔内可见脱落细胞碎片，间质弥漫性、轻度炎细胞浸润，炎细胞以淋巴／单核细胞为主，弥漫性、重度纤维化。肾内动脉增厚。PA M、MASSON 染色：未见嗜复红物质沉积，基底膜不厚，未见双轨及钉突（图20‐1～图20‐3）。

图20‐1 肾小管上皮细胞含铁血黄素沉积，PAS 染色，×400

图20‐2 肾小管管腔内可见大量脱落细胞碎片，PAS 染色，×400

免疫荧光：C3 阴性、IgG、IgA、Fib、Ig M、C4、C1q 均阴性。病理诊断：含铁血黄素相关性肾间质损害。

图20‐3 间质重度纤维化及炎细胞浸润，MASSON 染色，×200

治疗及转归

住院期间主要给予积极降压（福辛普利钠片＋非洛地平缓释片）、控制血糖（阿卡波糖）、活血化瘀（阿魏酸钠＋前列地尔）、碱化尿液（碳酸氢钠）、保护肾小管间质（百令胶囊）以及纠正贫血（叶酸＋右旋糖酐铁＋促红细胞生成素）等措施。未使用激素及免疫抑制剂。

血液内科会诊后建议行CD55、CD59 检查。结果回报：粒细胞CD59＋25﹒2%，CD55＋20﹒8%；红细胞CD59＋59﹒8%，CD55＋43﹒8%，为阳性。结合Ham 试验和蔗糖水阳性，考虑“阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）”诊断成立。

在诊断尚未明确时，曾给予“右旋糖酐铁”输入试图纠正贫血。但患者血红蛋白下降至62g／L，血液内科会诊后认为铁剂有可能诱发或加重溶血，故停用铁剂。患者在住院期间病情逐渐缓解，24小时尿量维持在2400～2600ml 左右，血清肌酐由入院时的246.7μmol／L 逐渐下降至159.9μmol／L，尿常规恢复正常（蛋白尿、镜下血尿及糖尿均转阴），转氨酶及胆红素恢复正常，乳酸脱氢酶有所下降，血涂片未见破碎红细胞。但是，患者贫血仍较重，在停用铁剂之后患者血红蛋白稍有恢复，复查血红蛋白67g／L。

患者于2009年2月26日出院，共住院9天。出院时情况：一般情况好，无明显不适主诉。体格检查：血压140／70mmHg，贫血貌，无黄疸，无皮疹，心肺阴性，双下肢无水肿。

讨论

阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）是获得性造血干细胞良性克隆性疾病。其主要病理机制为位于X 染色体上的PI G‐A 基因表达异常，使造血干细胞及其分化发育成熟的各种血细胞糖基磷脂酰肌醇（GPI）减少或缺乏，包括CD55、CD59 两种补体调节蛋白［1］。CD55 又称“衰亡加速因子”；CD59 又称“膜反应抑制因子”，其抗原属于血细胞表面磷脂酰肌醇（GPI）锚连蛋白（GPI‐AP）家族，也是最重要的补体调节蛋白，它分别通过补体C3、C5 转化酶抑制作用，或者通过与补体C8、C9 的结合阻止补体膜攻击复合物的形成，从而抑制细胞被补体激活溶解，GPI‐AP 的缺陷使红细胞对同源补体敏感性增加，因此使用流式细胞仪对CD55、CD59 进行检测成为PNH 检测最敏感、最准确、最特异诊断手段［2］。

PNH 的临床表现主要为以下三个方面：①贫血和全血细胞减少。血管内溶血和造血功能低下是造成贫血的两个主要原因。②血管内溶血，引起血红蛋白尿。典型病例呈阵发性，晨起酱油色或浓茶色尿，一般持续2～3天，有些患者血红蛋白尿呈频发，有些为偶发，另有一些患者虽然尿色不深，但尿潜血持续阳性。③血栓形成［3］。我国PNH 病例发生血栓形成较少见，且血栓形成以肢体浅静脉为主，其次为肢体深静脉和脑静脉，而内脏深静脉血栓极少见（如肝静脉栓塞所致巴德‐吉（基）亚利综合征）。血栓形成是PNH 患者主要死亡原因。

该患者以溶血、黄疸、急性肾衰竭为主要临床表现入院。肾活检发现患者不存在血栓微血管病（T MA）和新月体肾炎的各种形态学证据，如肾小球大量新月体、袢坏死、间质血管坏死、栓塞等。其主要的病理改变为存在肾小管上皮细胞内含铁血黄素沉积，小管腔内见脱落的上皮细胞、碎屑以及急性肾小管间质坏死，在部分近端肾小管及远端肾小管上皮细胞胞浆内存在大量圆形、棕黄色大小不一的颗粒，有的与小管上皮细胞胞浆一起脱落至管腔内，有的单独存在于肾小管管腔内。这些沉积从形态学和临床表现分析，应为含铁血黄素。患者尿中含铁血黄素检查虽为阴性，但肾脏病理已经可以证实肾脏损害含铁血黄素导致的急性肾小管坏死。

含铁血黄素是由铁蛋白微粒集结而成的色素颗粒，呈棕黄色，具折光性，由巨噬细胞吞噬红细胞，血红蛋白经溶酶体分解转化而成。其内含高铁成分，因此普鲁士蓝染色呈阳性反应。含铁血黄素引起的急性肾衰竭的病因通常是包括肌肉损伤、肌纤维耗竭、中毒、药物、感染及电解质紊乱等。由于肌纤维破损，释放大量的肾毒性的细胞内成分（特别是肌球蛋白）进入循环，导致急性肾功能受损。其他原因还包括可以引起大量的血管内溶血的疾病或状态，如自身免疫性溶血性贫血、误输异型血、疟疾、中毒及红细胞膜的先天性疾病等［4］。具体到此例，应为PNH 引起。

一般情况下，血红蛋白仅有轻微的肾毒性作用，但在低容量或脱水和酸性尿环境下可诱发血红蛋白尿性急性肾衰竭。研究证实血红蛋白通过三条途径引起肾毒性：①肾血管收缩；②肾小管腔内血红蛋白管型形成；③血红蛋白对肾脏的直接毒性作用［5］。该患者两次发病时均腹泻，体内有效循环血量减少，加之反复发生的溶血，使肾小管受到血红蛋白的直接毒性作用，因此产生了急性肾衰竭的临床表现和肾小管中大量含铁血黄素沉积。临床也证实经补充血容量、碱化尿液等综合治疗后者血肌酐逐渐恢复。

在鉴别诊断方面，此患者入院之初的诊断曾首先考虑为血栓性微血管病（T MA），尤其是溶血性尿毒症综合征（HUS）。经典的HUS 多发于儿童，临床表现为腹泻、溶血性贫血、血小板减少和肾损害［6］。病理改变以肾脏血管栓塞性改变为主。此例患者虽然临床表现比较符合上述描述，但患者为老年男性，而且病理改变未见明显血管内微血栓形成的改变，因此可以排除该诊断。

根据文献报告包括含铁血黄素在内的色素沉积引起的急性肾衰竭是很常见的，在美国约占因急性肾衰竭住院患者的10%～15%［7］。我国尚缺乏此方面大规模调查，实际发病率可能并不太低，很有可能存在较多的漏诊情况，应引起我们的足够重视。

参考文献

［1］Inoue N，Murakami Y，Kinoshita T .Molecular genetics of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria .Int J Hematol，2003，77（2）：107‐112 .
［2］Karadimitris A，Luzzatto L .The cel ular pathogenesis of paroxysmal noc turnal haemoglobinuria .Leukemia，2001，15（8）：1148‐1152 .
［3］Better OS，Stein J H .Early management of shock and prophylaxis of acute renal failurein traumatic rhabdomyolysis .N Engl J Med，1990，322（12）：825‐829 .
［4］Holt S，Moore K .Pathogenesis of renal failurein rhabdomyolysis：the role of myoglobin .Exp Nephrol，2000，8（2）：72‐76 .
［5］Chen SC，Hung CC，Hsu CP，et al .Recurrent acute renal failure in a patient with aplastic anemia‐paroxysmal nocturnal hemoglobinuria syn drome：a case report .Kaohsiung J Med Sci，2007，23（11）：579‐583 .
［6］Holder M，Bald M，Leichter HE.Recurrent vomiting and acute renal fail ure after HUS.Pediatr Nephrol，2004，19（8）：935‐938 .
［7］Johnson RJ .Clinical Nephrology .2nd Edition .Singapore：Singapore Uni versity Press，2003：207 .

（齐卡 吴镝 张雪光 陈香美）
来源：《内科疑难病例.泌尿分册》
作者：杜新 齐卡
参编：陈光磊 余鹏程 徐德宇 毕礼明 刘伟
页码：198-205
出版：人民卫生出版社