抗癌新希望:GGTI-2418的实验性研究
癌症是人类难以攻克的一大医学难题。目前,临床医生更多地致力于改善晚期肿瘤患者的生存环境而不是治愈他们。近日发表在《自然》杂志上的一项新的研究为抑制肿瘤生长提供了一种新型实验性药物——GGTI-2418。它可以阻止一种特定的蛋白质与能杀死癌细胞的另一种蛋白质结合并降解,从而治疗癌症。
这篇研究报告由Moffitt癌症中心药物研发部的Saïd M Sebti博士和纽约大学Langone医学中心的生物化学和分子药理学系主任、医学博士Michele Pagano合作发表。研究发现,香叶烯基转(geranylgeranyltransferase)抑制剂GGTI-2418抑制了Pagano团队发现的癌症通路上抑癌基因(PTEN)的新缺陷。
全功能PTEN通过对抗PI3K/Akt的肿瘤生存通路来抑制肿瘤生长。Pagano团队发现了一种新的机制,PTEN通过阻止四异戊二烯化(geranylgeranylated)蛋白FBXL2结合并降解IP3R3来保护细胞免受癌症的影响。IP3R3是一种重要的抗癌“传感器”,能用异常高的能量识别高增殖细胞、并使它们自我毁灭,作为一种抗癌的安全机制。PTEN基因与IP3R3结合,以保证其癌症传感功能。但是PTEN在许多癌症中存在缺陷,如FBXL2不受抑制、太多IP3R3被降解及快速增殖的细胞不能自我毁灭。
Pagano说,FXBL2可能对许多患者的肿瘤生长负部分责任,它使患者的基因改变、发生PTEN失效。
药物GGTI-2418通过抑制FBXL2结合和降解IP3R3而抑制香叶酰香叶酰化(geranylgeranylation)来阻止FBXL2的致癌活性。GGTI-2418是由Sebti和纽约大学校长Andrew Hamilton博士共同发现和研发的,当时Andrew Hamilton还在耶鲁大学。
此项发现的另一个有趣的结果是有缺陷的PTEN激活了两条避免细胞死亡的肿瘤生存回路,即PI3K/Akt和FBXL2通路。Sebti说,这些发现有重要的转录意义,有PTEN缺陷的肿瘤患者能在FBXL2香叶酰香叶酰化抑制剂的结合中极大获益,例如GGTI-2418和Akt抑制剂、TCN-P。GGTI-2418和TCN-P都是由Sebti发现的。
研究人员还发现,用GGTI-2418阻止FBXL2降解IP3R3能使小鼠的肿瘤更容易受到光动力治疗的影响(PDT)。Pagano说,这种实验性药物,通过自身和光学疗法,对抗FBXL2让异常细胞自我毁灭。我们将寻求与Sebti博士合作,对低PTEN的患者使用GGTI-2418结合PDT或者TCN-P进行临床研究。
(环球医学编辑:石 岩)
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