52岁女性，受到惊吓后发生认知障碍且进展迅速。多次检查头颅MRI，显示大脑半球多发性病灶。磁共振波谱分析（MRS）检查显示胆碱（Ch）波峰增高，可见乳酸（La）波峰。提示病灶部位新陈代谢增快，同时伴有组织缺氧表现，提示肿瘤？线粒体脑病？最终左侧开颅颞叶病变活检术确诊。据了解，这一疾病初次诊断大都会误诊，您能一次慧眼识真凶吗？

临床资料

患者为52岁的女性，因“间断低热、头痛2周，谵妄1周，3天来多次癫痫发作”入院。2周前因目睹一场车祸，受到惊吓，2天后出现间断性低热及头痛，曾呕吐一次。

1周来反应迟钝，记忆力减退，一阵阵“糊涂”，如不认识熟悉的人和走过的道路，3天以来患者出现发作性意识丧失，双上肢屈曲、下肢伸直样抽搐，伴舌咬伤及尿失禁，持续约10分钟。先后发作4次。遂来就诊。既往体健，无甲状腺功能异常病史。入院时内科检查无异常。轻度嗜睡，言语清晰，定向力、理解力、记忆力、计算力检查均配合欠佳。双侧眼球各方向运动充分，侧视时可见水平眼震。右侧鼻唇沟略浅；无饮水呛咳及吞咽困难；伸舌略右偏。运动及感觉系统功能正常；无病理反射。无脑膜刺激征。实验室检查：血、尿常规、血糖、电解质、肝、肾功能正常；C‐反应蛋白、淋巴细胞亚群、IgG、补体C4轻度增高；甲状腺功能除T3略有降低（2.34pg／ml）外，其余均在正常范围。入院45天时检查血液甲状腺球蛋白抗体（TGAb）＞500U／ml，甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）＞1300U／ml（正常值均为0～60U／ml）。甲状腺扫描未见异常。甲状腺穿刺检查可见少量滤泡上皮细胞，未见特异性病变细胞。头颅CT显示左侧颞、枕叶可疑小斑片状低密度灶；多次检查头颅MRI，显示大脑半球多发性病灶，波及双侧额、颞、顶、枕叶，皮质及白质均受侵犯，以皮质更加明显。多数病灶体积扩大、病变范围更加广泛，少数病灶有所缩小，信号异常程度也有所变化，呈现“此消彼长”样特点。全部病灶均无强化，各脑池亦无受压征象，中线结构居中，无占位效应。先后4次腰穿检查，只有一次压力略高（250mmH2O），CSF常规及生化检查结果正常；未见寡克隆区带；MBP 1﹒26nmol／L，增高（≤0.55nmol／L）；CSF病理检查未见恶性细胞。甲状腺球蛋白抗体及过氧化物酶抗体（－）。脑电图重度异常，全部导联均呈中至高幅弥漫性慢波，定位不显著。给予地西泮和甘露醇等对症处理后收入院。

多次检查头颅MRI（图3.6‐1），显示大脑半球多发性病灶，波及双侧额、颞、顶、枕叶，皮质及白质均受侵犯，以皮质更加明显。多数病灶体积扩大、病变范围更加广泛，少数病灶有所缩小，信号异常程度也有所变化，呈现“此消彼长”的特点。全部病灶均无强化，各脑池亦无受压征象，中线结构居中，无占位效应。磁共振波谱分析（MRS）检查显示胆碱（Ch）波峰增高，可见乳酸（La）波峰。提示病灶部位新陈代谢增快，同时伴有组织缺氧表现，提示肿瘤？线粒体脑病？

为明确颅内病变性质，于入院16天时转入脑外科行左侧开颅、颞叶病变活检术。术中见左侧颞叶中下回部位脑组织呈淡黄色，脑沟浅、质软，中间有软化灶。病变组织为灰白色，血供中等。病理检查（图3.6‐2）显示皮质组织轻度疏松，神经元脱失，残存的神经元变性肿胀，反应性胶质细胞及小血管增生、充血。血管内皮细胞肿胀，部分小血管周围少量淋巴细胞浸润。未见肿瘤细胞。

图3﹒6‐1头颅MRI（从左至右分别为T1，T2，Flair和增强扫描）

显示双侧额叶、颞叶、顶叶及右侧枕叶多发大小不等的类圆形片状稍长T1、长T2信号，边界不清，静脉注入造影剂后病灶未见异常强化

图3﹒6‐2 脑活检病理检查

A﹒部分小血管周围少量淋巴细胞浸润；B﹒反应性胶质细胞及小血管增生；C偶见小的坏死病灶

电镜检查（图3.6‐3）显示神经细胞部分空泡样变性，线粒体肿胀变性，小胶质细胞增生；白质部分可见小囊腔形成，髓鞘脱失、扩张，轴索空化，轻度海绵样改变。未见病毒及包涵体。

脑活检后患者再次转入神经内科继续给予抗癫痫等对症治疗。入院第43天时曾给予甲泼尼龙，起始剂量每日500mg，每3日减半，病情一度有所缓解，记忆力和言语情况有所改善，但疗效不稳定，激素减量后认知水平再次下降。入院90天时再次给予甲泼尼龙，剂量每日1000mg，每3日减半，同时加用环孢素，后因明显肝功受损，改为吗替麦考酚酯口服。第2次大剂量激素治疗10天后，患者临床症状明显好转，语言及认知功能开始逐渐恢复。再次复查头颅MRI（入院130天后）病灶明显吸收（图3.6‐4）；脑电图正常，复查血液TGAb 229﹒9U／ml，TPOAb 399﹒2U／ml。病情明显好转出院。发病10个月后随访，患者的认知水平已经大部分恢复，生活自理并可操持家务。

图3﹒6‐3电镜检查

A﹒神经细胞部分空泡样变性；B﹒线粒体肿胀变性；C﹒部分轴索空化，轻度海绵样改变

讨论

桥本脑病（HE）由Brain等在1966年首次报道［1］，也称为激素反应性脑病（SREAT）或非血管炎性、自身免疫性脑膜脑炎［2～4］。因临床表现与许多神经系统疾病相似，经常被误诊。虽然到目前为止，全世界报道的病例不足150例，但推测其发病率可能远远高于此数字。根据文献报道［5～7］，HE的平均发病年龄50岁（9～84岁），女性患病率高于男性［5，8］，急性或亚急性起病，大部分是类似于血管炎的、复发／缓解型和脑卒中样发作的病程，也有表现为隐袭起病、持续性进展的认知障碍型［9］。临床表现以认知障碍和行为改变最为突出，其余症状根据发生的频度依次排列如下：震颤，短暂性失语，肌阵挛，癫痫（包括全面性和部分性发作），步态不稳，睡眠异常，精神症状，卒中样发作以及局灶性运动及感觉障碍。特别值得注意的是，几乎所有的病例最初都被误诊，例如病毒性脑炎、有痴呆表现的神经系统变性病（如Alzheimer病和Lewy体痴呆）或者Creutzfeldt‐Jakob病等。本例患者以认知障碍和癫痫等皮质功能减退的症状起病，诊断曾考虑为不典型的脑炎，后因为部分病灶自行变小，也考虑过淋巴瘤及线粒体脑肌病（MELAS型）的可能，经脑活检后得以排除。直到发现了甲状腺抗体的增高，才得到确诊。

图3﹒6‐4头颅MRI（入院130天后）显示颅内病灶明显吸收

从实验室资料分析，所有患者血液TGAb和TPOAb均有程度不同的增高，也有CSF存在同样抗体的报道［10］。而甲状腺的情况则既有功能低下也有功能亢进，其中亚临床型的甲状腺功能低下最多见［6］。当甲状腺发生病变致使滤泡细胞结构受到破坏时，TPO则刺激机体免疫系统产生甲状腺组织成分抗体，即TPOAb。该抗体的产生与自身免疫性甲状腺疾病有高度的相关性。病变的严重程度与抗体水平增高的幅度无关。同样，甲状腺功能正常还是低下也与HE的发生无关［9］。本例患者血液的甲状腺抗体增高，而CSF未能检测出，可能与标本曾经保存在超低温冰箱内7天之久有关。几乎所有患者的脑电图均有异常改变［9］。脑电图对于HE病情评估、疗效以及随访均有帮助。影像学异常的发生率在半数左右，最常见的是脑萎缩，也有弥散性白质异常和脑膜强化的报道［3，5］。类似本例患者灰质明显病变的报道不多。关于HE的病理方面有限的资料显示为脑内和软脑膜小血管周围的轻度淋巴细胞浸润和白质的轻度胶质细胞增生［12］。本例脑活检的病理所见虽然也属于这种并无特异性的改变，但十分有助于与具有类似表现疾病的鉴别诊断。

HE的发病机制仍不清楚。由于TGAb和TPOAb也可见于少数正常老年人［4］，因此这种抗体的存在并不能意味着一定发生脑病，推测不止一种机制导致了HE的发生。目前认为HE属于一种神经内分泌疾病，既侵犯内分泌系统，也侵犯神经系统。其发生可能与免疫复合物的沉积引起的脑的微血管炎或者自身抗体介导的自身免疫性甲状腺炎有关，这种甲状腺抗体或者是未确定的抗神经元的自身抗体，既损伤甲状腺也损伤神经组织［3］。也有患者伴发其他自身免疫性疾病（如重症肌无力）的报道。

如果治疗得当，HE的症状多能很快缓解。皮质激素是首选药物，免疫球蛋白和血浆置换以及其他的免疫抑制剂如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和环磷酰胺也有治疗成功的报道［4］。本例患者第一次激素疗效欠佳，可能与剂量不足有关。另外，还需要注意虽然激素治疗HE有效，但却不易治愈，尽管持续治疗，还是会有部分患者出现疾病的复发。当然如果治疗及时，多数患者的长期预后还是比较好的。

结论：HE是一种伴有甲状腺抗体增高的、免疫介导的脑病，发病机制尚不完全清楚。临床特点为迅速进展的认知功能减退和癫痫等皮质功能障碍，由于激素等免疫抑制剂治疗十分有效，对于这种相对罕见并且容易误诊的疾病应当提高认识。对于在短时间内发生、并且进展迅速的认知障碍患者，建议将甲状腺抗体（而不单是甲状腺功能）也作为常规检查项目之一。

参考文献

1．Brain L，Jellinek EH，Ball K．Hashimoto’s disease and encephalopathy．Lan cet，1966，2：512

2．Gass S，Breer H，Layer G，et al．Steroid‐responsive encephalopathy in Hashi moto’s thyroiditis caused by cerebral vasculitis？Akt Neurol，2004，31

3．Kinrys G and Bostwick JM．Steroid‐responsive confusion associated with thy roiditis．Psychosomatics，2001，42：522

4．Ramon Mocellin，Mark Walterfang，Dennis Velakoulis．Hashimoto’s enceph alopathy：epidemiology，pathogenesis and management．CNS Drugs，2007，21（10）：799

5．Marshall GA and Doyle JJ．Long‐term treatment of Hashimoto’s encephalop athy．J Neuropsychiatry Clin Neurosi，2006，18：14

6．Chong JY，Rowland LP，Utiger RD．Hashimoto encephalopathy syndrome or myth？Arch Neurol，2003，60：164

7．Castillo P，Woodruff B，Caselli R，et al．Steroid‐Responsive encephalopathy associated with autoimmune thyroiditis．Arch Neurol，2006，63：197

8．Nagaaki Katoh，Takuhiro Yoshida，Yasuhiro Shimojima，et al．An 85‐year‐oldcase with Hashimoto’s encephalopathy，showing spontaneous complete re mission．Intern Med，2007，46（18）：1613

9．Nagpal Tarun，Pande Sanjay．Hashimoto’s encephalopathy：response to plas ma exchange．Neurology India，2004，52：245

10．Ferracci F，Moretto G，Candeago RM，et al．Antithyroid antibodies in the CSF．Neurology，2003，60：712

11．Duffey P，Yee S，Reid IN，et al．Hashimoto’s encephalopathy postmortem findings after fatal status epilepticus．Neurology，2003，61：1124

来源：《神经科少见病例》
作者：张微微 戚晓昆
页码：155-162
出版：人民卫生出版社