日前，发表在《Nature》上的一项新研究发现了一种已知在阿尔茨海默病进展中发挥关键作用的基因的新作用：ApoE。这种新获得的理解为研究人员提供了一个新的治疗靶点，研究人员希望不久能够治愈此病。

主要作者、美国华盛顿大学医学院神经病学系主任David Holtzman领导了该项研究。研究小组调查了ApoE4基因变种在阿尔茨海默病进展中的作用。

ApoE是负责产生蛋白质载脂蛋白E的基因，载脂蛋白E与脂肪结合形成脂蛋白。

ApoE具有不同的变体或等位基因：e2、e3和e4。研究表明，ApoE e4（ApoE4）使携带者处于进展阿尔茨海默病的巨大风险。

事实上，有一个拷贝基因的人发生这种痴呆症的可能性高出2～3倍，而具有这2种拷贝基因的人群的发病率是12倍。

此外，脑病理学研究表明，携带ApoE4的人群中有更多的β淀粉样蛋白斑块积聚在大脑中。β淀粉样蛋白是粘附在一起的粘性蛋白质，能阻断阿尔茨海默病患者的神经元-神经元信号。

因此，虽然ApoE4在阿尔茨海默病中是至关重要的，但是该基因有助于疾病形成的机制尚不清楚。

Holtzman及其同事的新研究进一步了解了这一机制。他们的研究结果表明，ApoE4可能通过加剧与阿尔茨海默病相关的不同蛋白质造成的损伤来“发挥作用”：tau。

ApoE增强小鼠的tau损伤

在健康的大脑中，tau蛋白有助于将营养物质和其他物质运送到神经元。但是，在受阿尔茨海默病影响的大脑中，tau形成缠结，从而打破了这一重要的运输系统。

Holtzman和团队设计了一个小鼠模型，其中啮齿动物具有改良形式的人类tau，使它们形成缠结。研究人员对小鼠进行基因工程使其携带人类ApoE基因，即e2、e3和e4，而不是小鼠特异性ApoE。

研究人员随访小鼠9个月。此时，具有e4等位基因的小鼠显示出最多的神经变性，而具有e2的那些小鼠具有最少的神经变性。

在具有ApoE变异的小鼠中，海马和内嗅皮层（这两个脑区是最重要的记忆脑区）已经萎缩。这些小鼠也显示脑损伤，许多脑细胞死亡。

研究发现，当ApoE不存在时，tau缠结没有那么有害。实际上，缺乏ApoE的小鼠并没有出现脑损伤。

研究人员还发现ApoE4小鼠脑中的免疫细胞被激活，表明强烈的炎症反应。相比之下，缺乏ApoE4的小鼠没有显示免疫细胞活化。

Holtzman解释称，ApoE4似乎比其他变体造成更多的损伤，因为它触发了更高的炎症反应，并且可能是炎症引起损伤。但是，所有形式的ApoE——甚至是ApoE2，在某种程度上，当tau聚集和累积时，它们都是有害的。最好的办法就是大脑中完全没有ApoE。

（环球医学编辑：常 路 ）

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