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突破!抗癌药物JQ1或能唤醒潜伏性HIV

来源:环球医学编译    时间:2017年09月25日    点击数:    5星

一项研究发现,BET蛋白BRD4的较短同种型能促进HIV-1潜伏,其可通过新型化学治疗剂BET蛋白抑制剂来克服HIV-1潜伏难题。

美国加州大学旧金山分校Melanie Ott博士表示,BET抑制剂是潜伏性HIV有效的再激活剂,可以作为未来“激活并杀死”临床策略的一部分。BET抑制剂治疗能导致内源性逆转录因子和逆转录病毒的显著再激活。

BET蛋白通常激活细胞基因表达,但抑制潜伏性HIV-1转录。

Ott博士及其同事调查了较长形式(BRD4L)和较短形式(BRD4S)的BRD蛋白对潜伏性HIV-1执行功能的作用。

BRD4S作为HIV-1转录的抑制因子以及BET抑制剂JQ1的相关靶标。JQ1在BRD4S存在下影响T细胞再激活,而在BRD4L存在下则较少表现出该作用,及在BRD4S和BRD4L缺失的情况下完全不表现出该作用。

根据8月24日发表在《Molecular Cell》的研究显示,BRD4S富集了潜伏感染的T细胞的染色质部分,并且在JQ1存在下,BRD4亚型的细胞质水平显著增加。

JQ1暴露通过潜伏性HIV-1启动子上核小体重建导致潜伏性HIV-1的逆转,其依赖于BRG1相关因子(BAFs)的活性。

BRD4S通过其ET结构域直接结合BAF的催化亚基BRG1,并且需要将BRG1募集到潜伏性HIV-1启动子。

研究人员指出,JQ1介导的BRD4S-BRG1释放是克服潜伏性HIV-1的关键早期去抑制步骤。

Ott博士表示,多种包含各种BET抑制剂的临床试验是目前处于癌症应用的早期阶段。此外,BET抑制剂联合低剂量蛋白激酶C激动剂是当前重新激活潜伏性HIV的最有效方法,使BET抑制剂在将来靶向潜伏性HIV-1的临床试验中成为有吸引力的候选者。

研究人员总结,在既往文献背景下,这些数据将为将来的研究提供这种表观遗传调节因子的多效性功能,不仅在HIV生物学中,而且在各种非感染性病理疾病中。

英文链接:http://www.medscape.com/viewarticle/885024

(环球医学编辑:常 路 )

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