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研发艾滋病疫苗30载 今年有哪些喜人进展?

来源:环球医学编写    时间:2017年11月29日    点击数:    5星

3670万、3500万、200万,这三个触目惊心的数字分别是目前全球艾滋病携带者、死亡病例以及每年新增感染者的人数。1981年美国疾病预控中心将艾滋病确定为一种新的疾病,宣告着人类与艾滋病的战争正式打响。从1983年科学家找到艾滋病的罪魁祸首——人类免疫缺陷病毒(HIV)到1988年世界卫生组织(WHO)将每年的12月1日定为世界艾滋病日,人类正在向击败艾滋病的目标步步迈进。

艾滋病又称获得性免疫缺陷综合征,据推测是在19世纪末或20世纪初出现的,此后迅速成为对人类健康造成巨大威胁的全球公共卫生问题。艾滋病是一种危害性极大的传染病,由一种逆转录病毒HIV引起,主要攻击人体免疫系统中最重要的CD4T淋巴细胞,使人体丧失免疫功能。其在人体内的潜伏期平均为8~9年,发病前HIV携带者可以没有任何症状地生活和工作。

HIV虽然强大,但也并非防不胜防,已知HIV主要通过性接触、血液和母婴三种途径传播。多年来,各国卫生部门从这三方面入手加强监管、加大宣传,尽管人们对待艾滋病已不像最初那般恐慌,从老人到孩童对艾滋病的知识也能说出来一二,但是骄傲的人类怎能放纵HIV继续肆虐。为了寻找攻克艾滋病的武器,人类踏上了一条漫长且曲折的探索之路。

像其他传染病一样,人们首先想到的就是能否研发出一劳永逸的疫苗。于是在发现HIV不久后,美国科学家就迫不及待地开始了艾滋病疫苗的研发工作。1987年,美国国立卫生研究院(NIH)启动了世界上第一个艾滋病疫苗的临床试验。可是,迄今为止已经过去30年了,人们翘首以盼的疫苗仍没有研制成功。在此期间,科学家们已经尝试开发了40多个疫苗,失败的人体临床试验超过200次。然而,敌人的强大并没有使人类放弃,反而在多年的探索中更坚定了攻克艾滋病的决心。在第30个“世界艾滋病日”来临之际,让我们看看过去一年在艾滋病疫苗研发上,科学家们又取得了哪些重大突破?

1、疫苗开发 牛来助阵

200多年前,牛帮助人类战胜天花,如今,美国的科学家发现,牛或能再次帮助人类击败HIV。

HIV是个既狡猾又善变的“伪装者”,人体对其无法做出有效的免疫应答。但一种 “广泛中和抗体”(bNAbs)可以穿透HIV表面的糖分子伪装将其识别出来。但不幸的是,只有不到20%的患者可以在几年后自然产生出这种抗体,但彼时HIV早已在患者体内肆虐破坏,而能迅速产生疾病抗体的牛再次获得人们的关注。

美国Scripps研究所的科学家们在4头牛体内注射了模拟HIV包膜蛋白的抗原蛋白,在随后的一年里定期抽取牛血,从中分离抗体,并且检测这些抗体阻断HIV感染细胞的能力。他们发现牛只用了6、7周时间就产生出人类4、5年才能产生出的抗体。并且,牛抗体具有高效的灭毒率,在6周时就消灭了20%的HIV,381天时达到96%。这一研究结果发表在2017年8月的《自然》杂志上。

虽然牛抗体暂时还不能直接用在人身上,但HIV疫苗的研究人员仿佛一下子看到了胜利的曙光。弄清楚牛身上这套免疫产生机制,或者是对牛抗体进行模仿和修饰,就极有可能找到艾滋病防治的新方法!

这是科学家首次在动物体内激发出广谱中和抗体,为成功研发人体疫苗产生了重要的推动作用。在不久的将来,可以将牛生产的HIV抗体人源化,从而应用于人体。它们虽然不能激发长期的免疫保护,但是可以在短期内提供保护,或减少人体内的HIV水平。

2、务实的研究 夸张的报道

2017年8月9日,题为《强生宣布HIV疫苗临床试验结果:志愿者100%产生抗体》的新闻被国内多家媒体疯狂转载,一时间人们盲目地沉浸在“艾滋病疫苗终于研制成功”的喜悦里。实际上一些媒体的错误解读过分夸张了该研究的成果,但抛开这些不说,此项研究还是有所突破的。

2017年7月24日,在巴黎举办的国际艾滋病协第九届学术会议公布了一项名为APPROACH的早期临床试验的结果。基于“马赛克”疫苗的研究性HIV疫苗试验方案在健康成年人中具有良好的耐受性并产生针对艾滋病毒的免疫应答。

APPROACH试验纳入了400名来自美国、泰国、南非等国的健康志愿者,使他们随机接受7个试验疫苗治疗方案中的一个或安慰剂。参与者在48周内接受4次疫苗接种:两次起始剂量和两次剂量增强的疫苗。初次接种的试验疫苗成分为Ad26.Mos.HIV。增强疫苗包括多种组合:Ad26.Mos.HIV、 MVA-Mosaic、包含铝佐剂的clade C HIV gp140包膜蛋白。研究发现HIV阴性的健康志愿者对不同的疫苗均有很好的耐受性且可以产生抗HIV的免疫反应,但不能代表候选疫苗能预防艾滋病,仍需开展后续研究。预计2017年末或者2018年初将在南非招募2600位HIV阴性的女性健康志愿者。

可见,该项试验主要还是考察疫苗的耐受性而非有效性,但试验性疫苗方案在产生免疫应答方面具有巨大潜力。

3、抗体三合一 保护率大增

2017年9月20日,发表在《Science》杂志上的一项研究,表明美国科学家开发出了新型广谱中和抗体,可对抗至少200种艾滋病病毒突变株,对猕猴的保护率可达100%。

研究由美国某制药公司和美国国立过敏与传染病研究所(NIAID)等机构合作完成,他们在多种艾滋病广谱中和抗体种筛选出三种,即VRC01、PGDM1400和10E8v4。研究人员将这三种中和抗体的抗原结合部位拼接在一个抗体分子上,形成三合一抗体,发现在208种HIV中它能中和204种。

研究人员给24只猕猴分别注入VRC01、PGDM1400和三合一抗体,五天后,将它们暴露于人猴嵌合免疫缺陷病毒(SHIV)病毒株中。接受VRC01和PGDM1400的猴子中,分别有6只和5只感染了SHIV,而三合一抗体的8只猴子全部没有感染SHIV病毒。该新型抗体对猕猴的保护率可达100%。

研究人员认为这一新型艾滋病广谱中和抗体有望发展成新一代艾滋病疫苗,计划2018年开展临床试验,以验证该新型抗体分子能否在人体内起到保护作用。

4、攻克障碍 疫苗长期保护

2017年10月发表在《Journal of Virology》的一项研究表明,一种新方法可以克服艾滋病疫苗研发的主要障碍,使疫苗可以长期保护人体。HIV的外涂层上有一种蛋白质专门针对CD4辅助T细胞(CD4 T-helper,免疫系统的主要调节者)。CD4辅助T细胞对其他类型的免疫细胞产生重要的信号,包括产生抗体的b细胞和杀死病毒感染细胞的T杀伤细胞。

HIV可以将自己的gp140与CD4受体结合,从而导致这些CD4辅助T细胞功能性瘫痪。此前的研究表明,使用一种名为gp140的外部涂层蛋白质的疫苗接种会引发b细胞的触发,但只会在很短的一段时间内产生抗体。而将gp140绑定到CD4辅助T细胞的CD4受体上或能解决这一问题。

剑桥大学承认的绑定gp140辅助细胞的CD4受体可能是导致这一块,并通过防止gp140附加CD4受体,短期内阻止抗体生产b细胞可以被克服。该项由国际小组进行的研究首次证明,这种方法能提供持续一年以上的免疫应答,大大提高了疫苗效果的持续时间,在一定程度上破解了艾滋病疫苗研究领域的难题。

5、蛋白质-糖疫苗 强大的免疫诱导物

2017年10月26日发表在《Cell Chemical Biology》杂志上的研究表明,美国马里兰大学和杜克大学的研究人员已经开发出一项新的蛋白质-糖疫苗候选疫苗,它能在兔子体内刺激免疫系统对HIV的反应,或能成为艾滋病疫苗的有效成分。

候选疫苗的蛋白质片段来自gp120,它是一种保护HIV的蛋白质。研究人员试图制造一种针对gp120的疫苗,但从一种针对HIV病毒株gp120的抗体将不能保护其他菌株或突变株。为此,研究人员使用了一种合成化学方法,将gp120片段与一种糖分子结合在一起,以模仿HIV包膜上的糖盾。

注射到兔子体内2个月时,候选疫苗在糖盾上产生大量抗体,抗体与gp120结合,虽然没有阻止HIV感染细胞,但结果仍然令人鼓舞,试验分子是一个相对较强的免疫反应的诱导物。需要长期研究来确定抗体在中和HIV方面的有效性。

6、新发现 建立有效抗体的“模板”

2017年11月21日,发表在《Immunity》杂志上的新数据进一步阐明了为何一些人能产生强大的广泛中和抗体(bnAbs)。研究小组选择了一个感染了HIV亚型并产生bnAbs的非洲人,利用名为“下一代测序”的先进技术,研究人员拍摄到研究对象的免疫反应与感染病毒的相互作用。他们将bnAbs的发展追溯回起始阶段,观察到某些病毒变化促进了抗体的宽度变化。这些新发现可能为疫苗设计提供一个有效的参考模板,有助于设计一种能保护健康人免受HIV感染的疫苗。

短短一年时间里,各国在研究艾滋病疫苗方面均有新的进展,本文只选入几个比较有代表性的研究和试验。虽然这些研究很可能也会像此前30年里的大多数研究那样或失败或不了了之,但研发艾滋病疫苗本就不是可以一蹴而就的。这30年的努力终不会白费,随着科学家们对艾滋病病毒特点、人体免疫系统与病毒相互作用等方面的深入了解,攻克艾滋病不再是遥不可及!

参考文献

Sok D, Le KM, Vadnais M, et al. Rapid elicitation of broadly neutralizing antibodies to HIV by immunization in cows[J]. Nature, 2017.

Liang Xu et al. Trispecific broadly neutralizing HIV antibodies mediate potent SHIV protection in macaques. Science, Published online:20 Sep 2017.

Xiaoying Shen et al. Cross-Linking of a CD4-Mimetic Miniprotein with HIV-1 Env gp140 Alters Kinetics and Specificities of Antibody Responses against HIV-1 Env in Macaques, Journal of Virology (2017).

Hui Cai et al, Synthetic Three-Component HIV-1 V3 Glycopeptide Immunogens Induce Glycan-Dependent Antibody Responses, Cell Chemical Biology (2017).

Elise Landais et al, Envelope Glycoform Heterogeneity and Localized Diversity Govern the Initiation and Maturation of a V2 Apex Broadly Neutralizing Antibody Lineage,Immunity.

Experimental HIV vaccine regimen is well-tolerated, elicits immune responses


(环球医学编辑:石 岩)

 

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