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人乳头状瘤病毒是如何导致宫颈癌的?

来源:默沙东医学部    时间:2018年06月22日    点击数:    5星

人乳头状瘤病毒(Human Papillomavirus,HPV)感染是生殖道最常见的病毒性感染,可在男性和女性中引发一系列疾病,目前已有200多种HPV基因型被识别和鉴定出[1-2]。

根据是否有致癌性,HPV又可分为高危型和低危型。国际癌症研究机构目前已确定了12种与人类癌症相关的高危型HPV基因型(16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58和59型),此外还有一些基因型(68和73型)的致癌性证据有限。HPV病毒可通过接触感染的生殖器皮肤、粘膜或体液传播,也可通过性交(包括口交)传播。绝大多数(70%-90%)HPV感染是无症状的,可在感染后1-2年自行消退[3]。如病毒未被机体免疫系统清除,则可形成持续感染状态。宫颈高危型HPV的持续感染是导致宫颈癌及癌前病变的主要病因[4]。

病毒学

在许多脊椎动物的体内都发现了乳头瘤病毒(papillomaviruses,PV),该病毒具有很高的种属特异性。人类乳头状瘤病毒(HPV)只会感染人类,不会感染其他物种或实验用动物,而源自其他物种(例如棉尾兔、啮齿类动物或仓鼠)的乳突病毒也不会感染人类细胞。HPV根据其系统进化树主要分为α、β、γ和μ属[5](图1)。

图1. 乳头瘤病毒的分类,根据L1基因序列同源性,主进化支可以进一步分为次进化支

α属的成员主要感染肛门生殖器粘膜皮肤表面和上呼吸消化道粘膜[6],与子宫颈癌、生殖器疣及其他高低级别的病变,以及复发性呼吸道乳突瘤有病原学上的关联。尽管β属的HPV能引起表皮疣,但很多情况下的感染是无症状的。γ和μ属的HPV常引起足底疣病[7]。人乳头状瘤病毒(HPV)颗粒没有包膜,其衣壳呈正二十面体,衣壳内含有约8000个碱基对的双链环状DNA。病毒DNA编码2种结构蛋白(主要衣壳蛋白(晚期蛋白1,Late protein 1,L1)和次要衣壳蛋白(晚期蛋白2,Late protein 2,L2)以及几种非结构蛋白(早期蛋白,Early Protein,E1、E2、E4、E5、E6和E7),这些非结构蛋白只出现在被感染细胞中,在成熟的病毒颗粒中并不存在(图2)[8]。

图2. HPV-16 双链DNA基因组示意图

E1可以结合至病毒DNA的复制起始点,并具有解旋酶的功能。E2是一种转录和复制调节因子,可结合至病毒基因中几个E2结合位点,是E6/E7的转录抑制因子。E4可以破坏角蛋白中间纤维网络[9]。E5、E6和E7是主要的病毒癌基因,其表达的产物在致癌过程中发挥着主要的作用。高危型HPV的E5似乎可以通过与表皮生长因子的互相作用来致癌[10-11]。高危型HPV的E6和E7编码具有多功能的癌蛋白[12]。它们的生化功能包括:E6可以通过泛素依赖的降解作用使抑癌蛋白p53失活,E7可以使抑癌蛋白Rb失活。

图片摘自:Silvia DS,et al.The natural history of human papillomavirus. Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology, 2018, 47: 2-13

病毒基因组各功能见表1

表1. HPV的蛋白质与基因单元的功能

HPV的生命周期

HPV有一个复杂的生命周期,与上皮的损伤和分化过程相适应。在复层鳞状上皮中,病毒的增殖只发生在基底膜细胞,并随着基底上层细胞的进一步分化而最终释放入组织外环境。上皮的微小伤口或微小擦伤,会让基底细胞暴露于HPV而促进其与基底细胞结合。

病毒在基底膜角化细胞中的生命周期可以分为3个阶段:病毒基因组的维持、病毒颗粒成分的产生和病毒的组装[13-14]。

3个阶段

图3. HPV的生命周期

图片摘自:Emma J C, et al. Human papillomavirus and cervical cancer. Lancet, 2013; 382: 889–99.

发病机制

虽然高危和低危型HPV均可使用上述过程完成它们的生命周期,但高危型HPV具有促进基底层和副基底层细胞增殖的独特能力[8]。迄今为止,高危型和低危型HPV的功能比较主要集中在基因E6和E7的作用上。低危型E6和E7蛋白可刺激感染的细胞进入DNA合成期,引起上皮层内的细胞无序分裂,从而使皮肤变厚,这便是生殖器疣的特征。

而高危型E6和E7蛋白除了引起细胞周期的失调外,还能激活基底层及副基底层的细胞增殖。在大多数的高度病变中,病毒基因仍以游离基因的形式存在,在致癌过程中,E6和E7蛋白主要通过抑制p53及pRb肿瘤抑制因子发挥作用[16-17]。此外,E6蛋白还参与了端粒酶活性的激活及影响免疫系统反应、上皮分化、细胞增殖及生存信号的相关通路。E7蛋白可增强基因组的不稳定性,并促进染色体异常的发生。随着E6和E7基因产物的持续过表达,遗传错误在细胞中随时间累积,最终促进癌变过程的发生。但在相当一部分的浸润癌中病毒基因组整合入宿主基因中[18]。HPV DNA插入宿主的DNA基因体内,从而使得E2基因发生破坏或缺失。在正常情况下,E2可抑制E6与E7蛋白的产生,因此插入后,由于E2被破坏,E6与E7蛋白的量会变得非常高,从而造成细胞分裂的失控。同时E6和E7编码主要的病毒癌蛋白,两者共同作用降低宿主基因组的稳定性,导致非整倍体的形成,进一步进展为癌症。有些证据表明E5在癌症发生中也发挥了一定的作用,特别是当病毒DNA以游离形式存在时[19]。不同型别HPV病毒DNA的整合概率不同的原因并未研究清楚。HPV18及与其亲缘关系相近的HPV45导致的几乎所有癌症中都能检测到整合的病毒DNA,HPV16阳性的癌症中整合概率为2/3,HPV31和33阳性的癌症中只有很少一部分能检测到整合的病毒DNA。

不同型别的高危型HPV的致癌性不同[20-21]。HPV16的致癌性最强,与其他型别HPV相比,HPV16感染导致高度异常增生和更坏结果的概率更高,感染该型HPV的疾病进展也更快。接下来致癌性较强的依次是HPV18、HPV31和HPV33。致癌性不同的分子机制还不清楚。

结语

从发生HPV感染至进展为侵袭性癌通常需要数十年或更长的时间。除了感染HPV基因型因素外,免疫状态(免疫功能受损者、HIV感染者或正在接受免疫抑制治疗者)、合并感染其它性传播感染,如单纯疱疹、衣原体和淋球菌感染、生育次数和首次生育年龄(是否年轻)以及吸烟等均为其诱发条件或风险因素[22-23]。

参考文献

[1] 国际人类乳头瘤病毒参考中心。人类乳头瘤病毒参考克隆。http://www.hpvcenter.se/html/refclones.html ,2018年4月访问。
[2] Doorbar J et al. The biology and life-cycle of human papillomaviruses.Vaccine, 2012; 30S:F55-F70.
[3] Human papillomavirus vaccines: WHO position paper, May 2017.
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(内容整理审核:徐莉莉 编辑:杜梦)

 

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