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肿瘤

2018 ASCO精彩回顾 生物标记物PD-L1在肿瘤免疫治疗中的现状及展望

来源:    时间:2018年06月26日    点击数:    5星

免疫检查点PD-1/PD-L1抑制剂问市以来,给多种组织学类型肿瘤患者带来了临床获益。然而,如何挑选合适的患者以及如何进一步提高肿瘤免疫治疗疗效,一直是临床专家及研究者们关注的热点。有研究表明,尽管肿瘤程序性死亡配体-1(PD-L1)高表达的患者能从PD-1/PD-L1抑制剂中获益,但即使缺乏PD-L1表达,仍有一小部分患者可获得肿瘤免疫应答。

科学家推测,瘤内PD-L1表达的异质性限制了PD-L1成为选择PD-1/PD-L1抑制剂治疗肿瘤的最佳预测性生物标记物。其次,研究者已证实免疫检查点的联合治疗可提高患者疾病缓解率。此外,研究还发现PD-L1(CD274/B7H1)基因扩增(AMP)有助于增强免疫检查点抑制剂(ICPI)的疗效。基于此,Monica Khunger等从标本数量和体积的角度出发,评估了PD-L1表达的异质性。Sumanta K. Pal等通过对肿瘤细胞和相关微环境免疫检查点分子共表达的研究,提出合理调整免疫联合治疗的新策略。Laurie M. Gay等通过全基因组分析(CGP)的方式评估PD-L1基因组改变在肿瘤中的作用。

研究一

Monica Khunger等研究者通过手术获取Ⅰ-Ⅲ期非小细胞肺癌(NSCLC)组织标本,运用E1L3NPD-L1抗体免疫荧光组织化学方法检测已配对的完整组织切片(WTS)和组织芯片(TMA)组织芯块中PD-L1占比分数(TPS),比较二者PD-L1TPS,以评估PD-L1表达的异质性。结果显示,WTS和TMA组织芯块中PD-L1表达的TPS分数高度不一致性(不一致比率=40.6%,95% CI,35.4%-45.9%;κ=0.26)(Figure 2)。在两个TMA核心之间的PD-L1TPS中度不一致性(不一致比率=10.2%,95% CI,7.6%-13.5%;κ=0.609)(Figure 3,4)。综上,PD-L1表达在WTS和TMA组织芯块,以及TMA组织芯块之间的差异,表明NSCLC存在瘤内PD-L1异质性。TMA组织芯块包括通过细针穿刺、支气管内活检或CT引导下活检所获取的组织,根据上述研究结果所示,并不能代表真实的肿瘤PD-L1表达。因此,研究者认为有必要获取体积更大或数量更多的针吸活检标本,以明确患者真实肿瘤PD-L1的阳性表达量,从而最大化扩大可从PD-1/PD-L1抑制剂中获益的患者人群。

Figure2

Figure3

Figure4

研究二

研究运用全转录组测序,检测1467例不同组织学类型的肿瘤细胞及邻近微环境6个免疫检查点标记物(PD-L1、PD-L2、CTLA4、IDO1、LAG3和TIM3)的表达及共表达情况。结果发现,PD-L1除了与直接同源PD-L2呈现显著共表达关系外(R=0.77;P=1.9x10-285),与其他4种检查点标记物并没有证明有共表达关系。①在PD-L1高表达组,所有检查点标记物均呈现高表达。在PD-L1高表达患者中发现,CTLA4表达具有高变异度(mean 2.5±1.1;log2[TPM+1])并且缺乏与PD-L1表达的相关性(R=-0.09);相反,虽然LAG3表达也呈现变异性,但是LAG3与CTLA4的表达却具有高度相关性(R=0.61,P=7.4x10-14)(Figure 1)。②在PD-L1低表达组,IDO1和TIM3呈现高表达(Figure 2)。③在PD-L1低表达组,IDO1和TIM3呈现高表达并且二者之间具有高度相关性(R=0.78;P=4.6x10-17)(Figure 3)。由此可见,肿瘤细胞及其邻近微环境PD-L1高表达和低表达均与关键免疫检查点分子的表达相关,并且低PD-L1表达可能成为使用IDO1或TIM3直接治疗的理想条件。

Figure1

Figure2

Figure3

研究三

最后一项研究使用杂交捕获,二代测序法对超过450名肿瘤患者的140411份肿瘤标本进行基因测序。使用Dako 22C3或Ventana SP142抗PD-L1抗体,免疫组化检测这些肿瘤标本PD-L1蛋白表达情况。①对发生CD274扩增(AMP)或基因重排(RE)的肿瘤分类发现:10种常见肿瘤中,乳腺癌(213例)和肺癌(210例)的PD-L1 AMP最常见。另外PD-L1 AMP发生频率较高的肿瘤包括头颈部鳞癌(2.5%)、乳腺癌(1.5%)、淋巴瘤(1.5%),肉瘤(1.2%)、非小细胞肺癌(0.7%)和膀胱癌(0.8%)。在常规肿瘤类型中,结直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤和恶性胶质瘤的PD-L1 AMP频率均≤0.3%(Tables 1 and 2)。②在NSCLC中,PD-L1 AMP和免疫组化检测的PD-L1表达具有强关联性,89%基因扩增阳性的样本显示免疫组化染色阳性率>50%,并且仅有11%基因扩增阳性的样本显示免疫组化染色阳性率<50%。因此大部分携带PD-L1基因扩增的肿瘤,使用免疫检查点抑制剂可能也具有相应的临床疗效(Tables 3-6)。③研究发现对比其他组织类型肿瘤,鳞状细胞癌更容易发生CD274 AMP(Tables 7)。④在PD-L1 AMP中,与PD-L2(PDCD1LG2)和JAK2共表达的比例分别是91.4%和80.1%,其他与AMP有关的基因包括TP53(76.3%)、CDKN2A/B(28%/19.4%)、MYC(21%)和TERT(12.8%)(Figure 4)。⑤在短型变体(SV)基因组改变中,88%为错义,10%为截断,2%为剪切位点。研究发现复发性体细胞不明变体(VUS),包括移码和错义GA,可参与调节PD-L1稳定性(Figure 5)。⑥在60例样本中观察到,RE在外显子5以外的截点更可能与PD-L1 GA有关联(Figure 6)。在众多肿瘤类型中,PD-L1基因扩增或其他基因组改变较少发生。许多体细胞PD-L1基因组改变在VUS中具有不典型性。PD-L1基因扩增与IHC检测出的细胞膜上高表达的PD-L1具有相关性,并且与免疫检查点抑制剂疗效的持久性有关联。因此在免疫治疗上,PD-L1基因扩增作为潜在生物标记物的作用值得我们进一步研究。

 

 

 

 

 

上述三个研究分别从组织标本、免疫检查点分子标记物及基因检测层面提示我们生物标记物PD-L1在肿瘤免疫治疗中的作用及价值。在肿瘤病人的筛选,PD-L1低表达肿瘤患者免疫治疗方案的探索,以及PD-L1基因层面的检测在免疫治疗中的作用等方面均带来了想象的空间。我们期待PD-L1在免疫治疗中给更多患者带来获益。

 


(撰文:胡海滢 审校:陈力)


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