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免疫检查点抑制剂在肺癌治疗中的应用

来源:    时间:2018年07月02日    点击数:    5星

免疫检查点抑制剂正在逐步改变肺癌的治疗模式。最新研究数据表明,与单用化疗药物相比,在化疗方案基础上加用免疫检查点抑制剂可延长生存期。目前正在进一步评价这类药物联合化疗药物和其他检查点抑制剂的治疗方案。

临床研究证实了这类药物在晚期NSCLC患者中存在生存优势后,现在又显示了它们在某些早期NSCLC患者中的生存获益。同样在复发性小细胞肺癌患者中也观察到了有希望的结果。由于Pembrolizumab用于治疗晚期NSCLC患者是基于肿瘤PD-L1的表达,因此PD-L1评估也已经成为标准治疗方案的一部分。同时其他生物标志物也正在被评估,以确定最有可能从这类药物治疗中获益的患者。使用免疫检查点抑制剂时,也观察到了独特的不良反应。当使用免疫检查点抑制剂治疗肺癌患者时,对不良反应的发生情况以及如何处理的了解是至关重要的。

NSCLC的一线标准治疗选择

改善一线方案策略(免疫联合治疗)

临床前证据表明化疗药物的抗肿瘤活性也是通过免疫效应介导的,包括调节性T细胞活性降低、免疫原性细胞死亡和肿瘤抗原呈递增强,多项试验正在探索免疫检查点抑制剂+化疗药物联合治疗方案。一项随机II期临床试验(KEYNOTE 021G)表明,在晚期非鳞状NSCLC患者中,与单用化疗相比,在卡铂+培美曲塞标准治疗方案基础上加用Pembrolizumab后,缓解率显著提高(主要终点:55% vs. 29%),且至缓解时间缩短(1.5个月vs. 2.7个月)。更新后的结果显示,中位无进展生存期(PFS)改善(19.0个月vs. 8.9个月;对于疾病进展或死亡,HR=0.54),且中位总生存期(OS)也得到改善(未达到vs. 20.9个月;死亡,HR=0.59)。一项设计相似的III期临床试验(KEYNOTE 189)最近宣布,基于独立数据监测委员会开展的期中分析结果,本项研究达到了双重主要终点(即OS和PFS)。最近,III期IMpower150研究公布的初步结果显示:与化疗药物+贝伐珠单抗相比,atezolizumab+贝伐珠单抗+紫杉醇/卡铂可显著延长PFS(中位PFS:8.3个月vs. 6.8个月;HR=0.62;p<0.0001)。

在今年的ASCO会议上,关于免疫治疗在鳞癌患者中的联合治疗数据进行了首次报道,为鳞癌一线治疗提供了更多的治疗选择。

KEYNOTE-407是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究,评估了Pembrolizumab联合化疗(卡铂+紫杉醇或白蛋白紫杉醇)与单用化疗(卡铂+紫杉醇或白蛋白紫杉醇)的疗效。该研究包含了559例未曾接受过针对晚期疾病的全身治疗的转移性鳞状非小细胞肺癌患者。双重主要终点是OS和PFS,次要终点包括客观缓解率和缓解持续时间。在以下各类PD-L1表达的情况下都能观察到Pembrolizumab联合化疗,相比单纯化疗组,降低了疾病进展或死亡风险:在PD-L1表达阴性的人群中,死亡风险降低39%(HR=0.61[95% CI,0.38-0.98]);在肿瘤细胞表达PD-L1的比例(TPS)在1-49%的人群中,死亡风险降低43%(HR=0.57[95% CI,0.36-0.90]);在TPS≥50%的人群中,死亡风险降低36%(HR=0.64[95% CI,0.37-1.10])。研究中观察到两组间不良反应的发生率和严重程度类似。

Overall Survival at IA2 by PD-L1 TPS

IMpower 131是一项III期开放标签、多中心的随机研究,评估Atezolizumab与卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇联合或不联合相比,治疗IV期未接受过化疗的鳞状NSCLC患者的疗效和安全性。2018 ASCO报道显示IMpower 131在B组(Atezolizumab+卡铂+白蛋白紫杉醇)和C组(卡铂+白蛋白紫杉醇)的ITT人群中达到了主要联合终点INV评估的PFS。相比单独化疗,晚期鳞癌患者从初始PD-L1靶向免疫治疗联合化疗中获益更多,疾病进展或死亡风险降低29%。在12个月时,Atezolizumab+化疗治疗的患者中24.7%的肿瘤未进展,而单独化疗组仅有12%的患者未进展。且PFS获益在免疫+化疗治疗的各个患者亚组均可观察到。OS数据尚不成熟。研究中观察到联合疗法与单独化疗的安全性类似,未发现新的不良反应。

INV-Assessed PFS in the ITT Population

ALK、EGFR和BRAF的新的一线治疗选择

大约30%NSCLC患者具有突变的基因靶点。多项随机III期试验已经显示,接受靶向治疗的ALK基因变异和EGFR基因突变患者的预后良好,而接受化疗的患者则不然。基于整个意向治疗人群,IMpower150是首个在EGFR和ALK基因突变患者中显示出显著获益的免疫疗法研究(n=108;HR=0.59)。已有研究显示,免疫基因签名(signature),即T-eff签名(通过三种基因[PDL1、CXCL9和IFNG]的信使RNA表达来定义)显示出与PD-L1表达相似的预测能力。但是,目前的数据分析还不成熟。本项试验正在等待Atezolizumab+化疗药物与贝伐珠单抗+化疗药物的比较结果,以及OS和成熟的亚组分析结果。

免疫检查点抑制剂在SCLC患者中的应用

SCLC全身治疗的预后通常较差,广泛期SCLC患者的中位OS约为10个月。通过巩固性胸部放疗来延长化疗获益的尝试显示出了一定的增量效益,但仅有10%患者能在2年后仍存活。局限期SCLC患者的情况似乎稍好,接受当前标准化疗方案后,中位OS约为2年。全身治疗在复发性疾病终的获益非常有限,在铂类药物难治性疾病患者中的获益几乎可以忽略不计。与其他恶性实体瘤的经验类似,目前正在积极的评价免疫抑制剂对SCLC的治疗作用,且早期结果令人鼓舞。

KEYNOTE-158为一项Pembrolizumab治疗晚期小细胞肺癌II期临床研究。研究中纳入107例不可切除和/或转移性,疾病进展或对标准治疗不耐受SCLC患者。患者每三周接受一次200mg Pembrolizumab单药治疗。主要研究终点是客观缓解率(ORR),次要终点是PFS、OS、缓解持续时间(DOR)、安全性。独立集中评审结果显示,SCLC患者的ORR为18.7%(95%CI,11.8-27.4),完全缓解率为3%,部分缓解率为16%。73%的患者DOR为12个月或更长,中位DOR尚未到达(范围2.1-18.7个月)。中位PFS为2.0个月(95%CI,1.9-2.1),6个月和12个月PFS分别为23.7%和16.8%。中位OS为8.7个月(95%CI,5.6-12.0个月),其中6个月和12个月的OS率分别为57.5%和40.2%。PD-L1阳性肿瘤患者的中位OS为14.9个月。安全性特征与以前在其他肿瘤类型中进行的Pembrolizumab单药治疗经验一致。

2018年ASCO会议上Abstract 8518报道了Durvalumab在未筛选复发性SCLC患者中研究进展。研究入组了21例既往接受过治疗的SCLC患者,既往治疗的中位数为2。中位PFS为1.5个月,1年PFS率14%。中位OS4.8个月,1年OS率27.6%。Abstract 8517报道了durvalumab联合tremelimumab用于广泛期小细胞肺癌(ED-SCLC)治疗的安全性和有效性。研究中纳入30例既往接受过全身治疗的患者(治疗中位数为2)联合治疗阶段的剂量为Durvalumab 20mg/kg q4w+Tremelimumab 1mg/kg q4w,4个剂量,随后单药Durvalumab 10mg/kg q2w,长达12个月(最多18个额外剂量)。经确认的ORR为13.3%(CR,2例、PR,2例,95% CI 3.8-30.7),其中包括3例铂类耐药/难治性患者(CR,1例,2次既往治疗;PR,2例,每例接受过1次既往治疗),中位缓解持续时间为18.9个月(95% CI 16.3-18.9),中位PFS为1.8个月(95% CI,1.0-1.9),中位OS为7.9个月(95% CI,3.2-15.8),12个月OS为41.7%(95% CI,23.3-59.2)。20例患者(67%)报告≥1例治疗相关AE(TRAE),最常见AE为疲劳(n=7[23%])和瘙痒(n=7[23%])。7例患者(23%)有3/4级TRAE。没有患者因TRAE停药,无治疗相关死亡。

 

(撰稿:屠春艳 审核:孙宇萍)

 


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