癌症恶魔杀人不眨眼，肺癌则是其中的头号杀手。更令人悲伤的残酷现实是，大多数肺癌患者都是在晚期才确诊，尽管有新的疗法不断涌现，预后依然很差。2019年5月，日本学者发表在《Lancet Oncol》的一项开放性、随机、多中心、3期试验的中期分析，调查了厄洛替尼+贝伐珠单抗vs厄洛替尼单药能否给EGFR阳性晚期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）带来更多生存获益（NEJ026）。

TKI尽管带来生存获益 但很快就会失效

早在2004年，相关关键研究就确定了EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）疗法作为EGFR阳性肺癌患者标准治疗的地位。但直到2018年，临床上仅有三种EGFR TKI药物一线可用：吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼。尽管60～80%的EGFR阳性肿瘤患者对这些药物应答，但因获得性治疗抵抗，无进展生存期仍然差强人意（约1年）。治疗1年后，近一半的EGFR阳性NSCLC患者会对一代或二代EGFR TKI单药治疗耐药。

为了改善无进展生存期，多项临床试验评估了第一代或第二代TKI联合治疗能否发挥更大效力。JO25567 2期试验比较了厄洛替尼+贝伐珠单抗vs厄洛替尼单药治疗NSCLC患者，试验表明，厄洛替尼+贝伐珠单抗更有效，且毒性可管理。研究者随后进行了3期试验NEJ026试验，进一步验证JO25567研究的结果，这里报道预先计划的中期分析结果。

3期研究：厄洛替尼与贝伐珠单抗并肩作战 好过孤军奋战

这项预先设定的随机、开放性、3期试验NEJ026的中期分析，招募了日本69个中心的细胞学或组织学证实有EGFR基因组突变的IIIB~IV期或复发性非鳞状NSCLC患者。

患者的入组标准为：20岁及以上，东部肿瘤协作组体力状态为2或以下，既往未接受化疗的晚期患者，实体肿瘤应答评估标准（1.1）确定1个或多个可测量病灶。

按照1:1的比例将患者随机分为2组：口服厄洛替尼150mg/d+每21天静脉贝伐珠单抗15mg/kg，或每日厄洛替尼150mg单药治疗。

通过最小化随机分组，并根据性别、吸烟状态、临床分期和EGFR突变亚型进行分层。主要终点为无进展生存期。该研究正在进行；该预先设定的中期分析数据截止日为2017年9月21日。在改良意愿治疗人群（纳入了所有随机分组并接受至少一次研究药物和进行了至少一次应答评估的患者）中分析有效性。对所有接受至少一次研究药物的患者进行安全性分析。

2015年6月3日~2016年8月31日，228名患者随机分配到厄洛替尼+贝伐珠单抗组（n=114）或贝伐珠单抗单药组（n=114）。每组有112名患者可评估有效性，联合治疗组有112人可评估安全性，单药治疗组有114人可评估安全性。

中位随访时间为12.4个月（IQR，7.0~15.7）。中期分析时，联合治疗组和单药治疗组中位无进展生存期分别为16.9（95% CI，14.2~21.0）和13.3（11.1~15.3）个月（风险比[HR]，0.605；95% CI，0.417~0.877；P=0.016）。

联合治疗组和单药治疗组分别有98/112（88%）和53/114（46%）人发生3级或以上不良事件。最常见的3~4级不良事件为皮疹（23/112（21%）vs 24/114（21%））。联合治疗和单药治疗组分别有9/112（8%）和5/114（4%）人发生严重不良事件。最常见的严重不良事件为4级中性粒细胞减少症（联合治疗组2/112（2%））和4级肝功能不全（联合治疗组1/112（1%），单药治疗组1/114（1%））。未发生治疗相关死亡。

该中期分析结果表明，与厄洛替尼单药相比，贝伐珠单抗+厄洛替尼可改善EGFR阳性NSCLC患者的无进展生存期。将来需要更长时间随访的研究，以及更多总生存期和生活质量数据，来进一步评估该联合治疗在这一患者群体中的有效性。

贝伐珠单抗联手厄洛替尼 有前景的治疗选择

贝伐珠单抗与厄洛替尼同为靶向药，但针对不同的靶点，理论上二者联手可带来更多生存获益，不良事件也会增加。生存获益几何，不良事件增加是否仍在可接受范围内，需要临床研究来证实。

据研究者所知，这是比较贝伐珠单抗+厄洛替尼vs厄洛替尼单药用于NSCLC患者有效性的首项多中心3期研究。研究者预先计划的中期分析显示，与厄洛替尼单药组患者相比，厄洛替尼+贝伐珠单抗组患者的中位无进展生存期显著改善，且各类患者广泛有效。

与贝伐珠单抗相关的一些毒性，如高血压、蛋白尿和出血，厄洛替尼+贝伐珠单抗组比厄洛替尼单药组更常见，但这些毒性易于控制。每个治疗组中出现不良事件的患者比例在可接受范围之内，并且与JO25567 2期试验中观察到的毒性水平一致。值得注意的是，与厄洛替尼单药组相比，厄洛替尼+贝伐珠单抗组的非肺出血更常见。

因此，对于EGFR阳性晚期NSCLC患者，厄洛替尼联合贝伐珠单抗或是值得考虑的治疗选择。

英文链接 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30975627

（选题审校：张琪 编辑：王淳）

（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）