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2019年诺贝尔生理学或医学奖 或是找到了攻克多种疾病的钥匙

来源:    时间:2010年08月19日    点击数:    5星

氧气,人类生存片刻不能离开。然而,我们对氧气的需求,既不能多,也不能少。缺乏氧气,会窒息而死;氧气过多,又会中毒。机体是如何维持这一精妙的平衡,我们知之甚少。今年的三位诺贝尔生理学或医学奖获得者,则为我们揭开了这一常见生理现象背后的奥妙——氧气感知通路。

三位科学家因揭秘氧气感知 摘得诺奖桂冠

北京时间10月7日下午5点30分,2019年诺贝尔生理学或医学奖获奖名单揭晓:哈佛医学院达纳-法伯癌症研究所的威廉·凯林(William G. Kaelin, Jr)、牛津大学和弗朗西斯·克里克研究所的彼得·拉特克利夫(Peter J. Ratcliffe)以及美国约翰霍普金斯大学医学院的格雷格·塞门扎(Gregg L. Semenza)。

三位科学家在分子水平上阐明了机体如何感知环境中的氧气变化,以及如何进行精准调控,或可为贫血、心血管疾病和肿瘤等疾病找到新的治疗靶点。

因探索促进红细胞素 发现缺氧诱导因子HIF-1

对于组成机体的无数细胞,也需要依赖氧气来存活。组织深处的细胞无法直接与大气接触,红细胞则充当氧气搬运工,跨越千山万水,将氧气送到细胞面前。一旦氧气含量过低,机体就会释放促红细胞生成素,生成更多红细胞来搬运氧气,从而保持氧气的浓度在合理范围内。

自上世纪90年代开始,Ratcliffe教授和Semenza教授想要探索,是谁在背后操纵这一切。

他们首先发现,一段DNA序列貌似与缺氧引起的基因激活有关。即使移动这段DNA序列的位置,低氧环境下仍能被激活。然后则发现,一旦这段DNA有变化,生物体就对低氧环境无所适从。

后续研究则发现,这段DNA调控一种叫做HIF-1的蛋白质的合成,也叫缺氧诱导因子,其由HIF-1α与HIF-1β组合而成。缺氧时,HIF-1能够结合并激活许多特定基因,但这些基因都不负责生产促红细胞生成素。

以上这些结果表明,缺氧促进红细胞生成,背后有着更为复杂的机制。在后续阐明的氧气感知通路中,HIF-1发挥了核心作用,调控了包括VEGF(能促进血管生成)的诸多关键基因。

氧充足时 HIF-1蛋白如何消失

缺氧时,HIF-1会启动基因表达。氧气充足时,HIF-1蛋白又会被降解。

William G. Kaelin教授曾研究一种罕见常染色体显性遗传性疾病——希佩尔-林道综合征(VHL disease)的癌症综合征。他发现,VHL肿瘤里有大量新生血管,还有VEGF与促红细胞生成素。因此他脑洞大开,大胆猜测缺氧通路是否在其中发挥着某种作用。

1996年,进而对患者细胞的分析表明,一些原本应当在富氧环境下消失的基因,此处却有大量表达。在添加具有正常功能的VHL蛋白后,这一现象则能得到逆转。进一步的研究表明,VHL蛋白的特殊能力,来源于与之结合的一些特定蛋白,包括了某种泛素连接酶。在这种酶的作用下,细胞不需要的蛋白会被打上“丢弃”的标记,并被送往蛋白酶体中降解。

人们还发现,氧气充足时,HIF-1的组成部分HIF-1α正是通过这一途径被降解。1999年,Ratcliffe教授团队又发现,HIF-1α的降解需要VHL蛋白参与。Kaelin教授也随之证明,VHL与HIF-1α会直接结合。再后来,诸多研究人员逐渐还原了整个过程:在富氧的环境下,VHL会与HIF-1α结合,指导后者的泛素化降解。

一环扣一环的级联调控

为啥HIF-1α只在富氧环境下被降解呢?研究人员对HIF-1α与VHL的结合区域做了进一步的分析,发现倘若移除一个脯氨酸,就会抑制其泛素化。这正是HIF-1α的调控关键!

在富氧环境下,氧原子会和脯氨酸的一个氢原子结合,形成羟基。而这一步反应需要脯氨酰羟化酶的参与。

由于这步反应需要氧原子的参与,我们很容易理解,为何HIF-1α不会在缺氧环境下被降解。

三位科学家的发现 或是找到了攻克多种疾病的钥匙

只有先发现规律,然后才能驾驭规律,进而解决我们遇到的难题。

三位科学家揭示了人类对氧气改变复杂又精确的反应背后的机制,或能帮我们找到攻克很多种疾病的钥匙,比如通过调控HIF-1通路,促进红细胞的生成,来治疗贫血;干扰HIF-1的降解,促进血管生成,治疗循环不良;再就是抑制血管生成,饿死肿瘤。据了解,目前已有类似的疗法进入了早期临床试验阶段。

再次感谢这三名获得诺贝尔生理学或医学奖的科学家,感谢他们对科学孜孜不倦的探索!

(环球医学编辑:贾朝娟 )

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