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预测患者对PD-1/PD-L1抑制剂的应答情况 哪种生物标志物更靠谱?

来源:环球医学编写    时间:2019年10月08日    点击数:    5星

检查点抑制剂的出现,为人类抗击肿瘤打了一针强心剂。但是,因为其价格昂贵,需要准确识别真正能从中获益的患者。2019年7月,发表在《JAMA Oncol》的一项研究显示,多重免疫组化/免疫荧光和多种生物标志物策略,貌似比仅PD-L1(程序细胞死亡配体1)免疫组化(IHC)、肿瘤突变负担(TMB)或基因表达谱(GEP)的预测性能有所改善。

寻找可准确预测对免疫治疗应答的生物因子 意义重大

目前正在进行大量工作,以确定对抗PD-1/PD-L1免疫治疗应答和抵抗的预测因子。PD-L1蛋白的表达,是与抗-PD-1治疗应答相关的第一个候选生物标志物。多个PD-L1免疫组化(IHC)检测已被FDA批准,作为非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、膀胱癌、胃癌和宫颈癌患者的同伴诊断或互补诊断,有助于预先选择适合抗PD -1/PD- L1治疗的患者。这些IHC检测已用于临床试验中的患者分层。

最近也有研究表明,PD-L1 IHC阳性患者对抗PD -1/细胞毒t淋巴细胞抗原-4治疗应答。然而,尽管已被证明PD-L1表达与特定类型肿瘤的应答相关,但这一相关性并不是绝对的。

作为一种诊断方法,PD-L1 IHC有多种局限性:已有多种不同的检测方法,肿瘤细胞vs免疫细胞表达的预测意义因肿瘤类型而异,病理学专家对免疫细胞PD-L1表达的评分,在观察者之间的重复性差;如果不评估其在肿瘤微环境(TME)这一更大背景下的表达,PD-L1的表达通常减少到难以检测(+vs-)。

最新的生物标志物方法包括评估TMB、GEP和使用多重IHC/免疫荧光(mIHC/IF)定量多个蛋白质。但是,以上这些方法的相对诊断性能如何,还未确定。

mIHC/IF联合多种生物标志物 或更具准确性

发表在《JAMA Oncol》的该项研究,评估PD-L1 IHC、TMB、GEP、mIHC/IF预测对抗PD-1/PD-L1治疗应答准确性的研究,并进行比较。

对Pubmed(从建库到2018年6月)和美国癌症研究协会、美国临床肿瘤学学会、欧洲肿瘤医学会、癌症免疫治疗学会2013~2018年的年会摘要进行检索,从而识别出使用PD-L1 IHC、TMB、GEP、mIHC/IF检测确定对抗PD-1/PD-L1治疗客观应答的研究。

对于PD-L1 IHC,仅纳入了促使FDA批准抗PD-1/PD-L1适应证的临床试验。也纳入了联合使用1种以上生物标志物方法的研究。

遵循系统评价和Meta分析首选报告项目指南。两名审查者独立提取每个个体研究的临床结局和检测结果。

主要结局和测量指标为,对于每种检查方法,总接受者操作特性曲线(sROC)、相关曲线下面积(AUC)、合并敏感性、特异性、阳性和阴性预测值(PPV、NPV)、阳性和阴性可能比(LR+和LR-)。

共分析了8135名患者代表超过10种不同实体肿瘤类型的肿瘤标本,结果与抗PD-1/PD-L1应答相关。

当使用sROC曲线评估每种方法时,与PD-L1 IHC(AUC,0.65;P<0.001)、GEP(0.65;P=0.003)、TMB(0.69;P=0.049)相比,mIHC/IF的AUC(0.79)显著升高。

当联合使用多个不同方法时,如PD-L1 IHC和/或GEP+TMB,AUC与mIHC/IF接近(0.74)。

所有检查方法的NPV和LR-相当,而mIHC/IF比其他方法的PPV(0.63)和LR+(2.86)更高。

因此,本Meta分析中,肿瘤突变负担、PD-L1 IHC和GEP,在预测对抗PD-1/PD-L1治疗的应答上,AUC相似。多重免疫组化/免疫荧光和多种生物标志物策略,貌似比仅PD-L1 IHC、TMB或GEP的性能有所改善。

需要针对更多患者的mIHC/IF和综合方法的研究来证实这些结果。还需要进一步研究来确定哪种生物标志物组合最具预测性,以及确定各种生物标志物方法的性能是否随着肿瘤类型而具有差异。

联合检测多种生物标志物貌似成本增加 却可避免人财两空

准确预测哪些肿瘤患者可从免疫治疗中获益,联合检测多种生物标志物,虽然检测的成本会有所增加,但可避免让不太可能受益的患者接受这一昂贵的治疗。

这对于无数普通的平民家庭来说,非常重要,可避免人财两空的悲剧发生。

英文链接 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31318407

(选题审校:谈志远 编辑:贾朝娟)

(本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校,环球医学资讯编辑完成。)

如需转载,请联系医纬达客服邮箱:univadiscnhelpdesk@merck.com

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