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曾被肺癌奴役的人类 是如何一步一步夺回了主宰命运的魔杖?

来源:    时间:2019年11月28日    点击数:    5星

在人类漫长的疾病历史中,有的被完全消灭,退出了演化舞台,只留下传说供后人评说;有的则从默默问问的无名小辈,演化成了令人闻风丧胆的大魔头。肺癌就属于后者,20 世纪以前,肺癌十分罕见。1912年,纽约的一名医生曾出版了一本关于肺癌的书籍,里面详实地记载了他从全球文献中所能找到的全部病例——仅374例。

然而,百年后今天,肺癌已经多年蝉联癌症发病率和死亡率全球之冠。仅 2018 年一年,肺癌就杀死了 176 万人,同时纳入新患者 209 万,是当之无愧的“癌中之王”!为何曾经罕见的肺癌在近 100 年间集中爆发?人类抗击肺癌,又经历了什么样的历程。未来我们又能将否摆脱肺癌的摆布,将命运的魔杖握在自己手里?

肺癌:曾经的罕见病为何故成了流行病?

曾经的罕见病为何如今成为了流行病?答案很简单,有人推动了烟草的生产和普及。1881 年,美国诞生了第一台自动卷烟机,从此卷烟产量坐上了飞机。为了让更多的人吸烟,烟草商各种营销手段,在今天看来都堪称经典。在烟草商的不懈努力下,烟草的销量直冲云霄。有一张惊悚的趋势表最能说明美国人均吸烟量的飙升:1900 年时接近于0,1915 年开始剧增, 1960 年左右达到了顶峰,一位美国人一年平均要抽 4400 根卷烟。

还有一张美国的肺癌死亡率趋势图,与前一张吸烟量趋势图的变化惊人的相似。唯一的区别是:死亡率曲线向后延迟了大约 20 年。这意味着,大量的吸烟者,在 20 年后都陆续死亡了。这不禁让人细思极恐,而当时的人们根本无从洞悉这一切。

禁烟:人类远离肺癌的开始

1950 年,一篇关于吸烟致癌的论文在《美国医学会会刊》上露面,引起了巨大震动。论文的开头指出,因为吸烟风靡全球,英格兰与威尔士的肺癌死亡病例数,从1922年的612例,猛增到了1947年的9287例。也就是说,在短短的25年里,肺癌死亡病例数增长了14倍!自此,反对烟草的声音逐渐强烈。随后进行的多个研究也再次验证,烟草与肺癌之间有着千丝万缕的联系。

上个世纪60年代,英国皇家医师学会和美国卫生总署分别发表报告,介绍烟草的潜在巨大危害,即吸烟的人肺癌发病率比其他人高10~50倍。从此,美国的吸烟率开始下降,而肺癌发病率也在约20年后成比例的减少。

今年发表的《2019年癌症统计报告》指出,过去几十年来肺癌发病率持续下降,烟草控制功不可没。

手术:直接驱逐癌变的肺组织

手术,是人类最早发明的直接对抗癌症的武器。用手术铲除癌症病灶,有史记载的第一例为,1809年美国医生通过手术切除了卵巢肿瘤。直到1933 年, Graham首次成功进行全肺切除术来治疗肺癌,正式拉开了人类用手术抗击肺癌的漫漫征程。值得一提的是,上诉吸烟致癌的爆炸性论文,也出自Graham之手。

此后10年间,在周围型肺癌患者中,肺叶切除术很快取代了全肺切除术,显著降低了手术死亡率和并发症率。

到了20世纪80年代初,微创手术得以实现。20世纪90年代,胸外科界迅速兴起了 “锁眼”电视胸腔镜手术。

  肺癌微创1.0时代,理念还局限于“小切口”和“少打洞”;2.0时代,则是在腔镜技术下,完整切除病变组织,且最大程度地保留正常肺组织。而3.0时代则是“全面微创”理念,即以胸腔镜技术为载体,治疗中为患者选择合适的手术、合适的切口,保留正常肺组织、肺功能和淋巴结,在尽可能短的时间内完成手术,平衡切口和器官,减少患者肌体系统损伤,让其最大程度获益。

直到现在,手术依旧是早期肺癌最主要,也是最有效的治疗手段。不过,不是所有患者都有手术机会。超过50%的非小细胞癌患者在确诊时,已经是晚期 ,出现了全身多发转移, 没有了手术治疗的机会。据国际抗癌联盟统计,超过60%的肺癌患者由于晚期病情或身体条件的限制,不得不另寻出路 。

放疗:玉石俱焚

人类捯饬出的第2个抗癌武器是放疗,其最大的特点是不分敌我,玉石俱焚。

射线的出现,可追溯到1895年,德国人伦琴发现了X射线。很快,居里夫人发现了镭,解决了放射物质的来源,随后放射治疗的剂量、时间、模式和防护措施等问题,也都迎刃而解。1934年,法国放射学家Henri Coutard,正式让放疗成为了一种癌症治疗手段。

20 世纪 50 年代,开始使用根治性放疗,即尝试对那些处于肺癌早期但不适合手术治疗的患者,使用更大的放射剂量。

放射治疗大多数疗效确切,能延长肺癌患者的生存期。然而,射线对人体细胞的危害极大,杀死癌细胞的同时,正常细胞也难以幸免于难。因此,早期的放疗,给患者的伤害难以言表。

直到1997 年,连续超分割加速放疗法出现(在短时间内给予患者大剂量的放疗),对传统的根治性放疗进行了改进。

改进后的放疗定位准确,减少了对无辜正常细胞的伤害。但是局部治疗也有局限性,因为照射范围小,不能保证照射区域的完整。不能斩尽杀绝癌细胞,难免春风吹又生。所以放疗经常配合手术、化疗一起实施,这种综合治疗方案,需要医生对病人情况准确得评估判断才能有效。

时至今日,从理论上讲,65%~75%的癌症患者在治疗过程中需要用到放疗。更为难得的是,在免疫治疗时代,放疗焕发了新的生机,有些研究证实其可神助攻免疫治疗,让更多患者从免疫治疗中受益。

化疗:以毒攻毒 

二战期间的毒气、生物武器等虽泯灭人性,却偶然间给了医学界一个大开脑洞的机会——化疗。直到20世纪40年代,美国人首次用氮芥治疗淋巴瘤临床试验取得成功,昭示着化疗正式迈进了肿瘤治疗的历史舞台。到 20 世纪 70 年代,才成功开发出化疗方案。

在与癌症多年的相持中,学者们发现癌细胞生长的速度远快于多数正常细胞,化疗药物则专门对生长的速度的细胞开枪。但是少数生长速度快的正常细胞,也会被误伤,例如毛囊细胞。因此,化疗患者不可避免的会出现严重脱发。

对于不能接受手术治疗的晚期肺癌患者,化疗一直都是最重要的治疗方式之一,直到靶向治疗和免疫治疗的出现。

靶向治疗:精准狙击

1953年,沃森和克里克发现DNA双螺旋结构。人类对于癌症的认识,也进入了基因时代癌症治疗的第三次革命,靶向药物应运而生。

在此之前,不论是手术还是放疗、化疗,都无法做到精准杀死癌细胞,正常细胞常常无辜受难。靶向治疗出现后,这一切有了改变。靶向药物可精准狙击突变的基因,一枪毙命。

2004年,美国两个研究小组首先发现,非小细胞肺癌存在表皮生长因子受体(EGFR)突变的驱动基因。

2005 年,首次使用靶向EGFR的药治疗肺癌。结果发现,如果存在 EGFR 基因突变,使用靶向药物治愈效果可以达到 60%~80%,这可以说是人类攻克癌症历史中的一大阶段性胜利。

随后,又在肺癌患者中发现ALK融合基因和ROS-1染色体易位等突变,通过靶向药物治疗后,肺癌患者的的生存得到很大改变。

分子靶向药的诞生,人类一度热乐观的认为,我们有望治愈癌症。但实践结果表明狠狠的给了狂妄的人类一记耳光,癌症远比我们想象的要狡猾和强大。

靶向治疗足够精准,是优点,但也是缺点。癌细胞一旦稍有变化,靶向治疗将失去靶标,无法开枪,变异后的癌细胞可再次繁衍生息,患者病情便会进一步的恶化。因此,靶向药物在面对狡猾的癌细胞时,依然显得弱小而无助。

免疫治疗:唤醒人体自有的抗癌战士

靶向治疗之后,人们开始将目光转向人体内的天然抗癌战士——免疫细胞。由此,人类和肺癌的抗争进入到新的历史阶段———免疫治疗时代,利用人体自身的免疫细胞杀灭癌细胞。

一开始,学者们普遍认为吗,一定是人体的免疫系统抛锚了,肿瘤才伺机而动。因此,最初的免疫治疗都在壮大人体免系统这个方向发力。实践证明,收效甚微。

后来,学者们又发现,肿瘤发生,并非是人体的免疫系统有恙,而是肿瘤细胞足够狡猾,用各种欺诈的手段,来逃避免疫系统的监视和攻击。因此,这一阶段,学者们又尝试给免疫系统装上透视眼,能够识破肿瘤细胞的伪装,直接开杀。

目前,以免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1抑制剂为首的免疫治疗药物,就是通过用抗体关闭 PD-1/PD-L1 通路,松开免疫刹车,直接撕掉肿瘤的面具,使得人体自身的免疫系统能够发现并攻击癌细胞,从而实现治疗癌症的目的。实践证明,这一方面前途无量。如今,PD-1/PD-L1抑制剂已经占据了肿瘤治疗的半壁江山。
 
2014 年,纳武单抗与帕博丽珠单抗相继获批上市。2016年 10 月,FDA 批准 PD-1 抑制剂作为一线治疗非小细胞肺癌,这是非小细胞肺癌免疫治疗的一个重要里程碑,也正式拉开了非小细胞肺癌免疫治疗的大幕。

免疫治疗的问世,彷佛一束强光照进了肺癌患者的黑暗深渊。肺癌患者的无进展生存期和总生存期大幅提升,副作用温和可接受,还将晚期肺癌患者的5年生存率从5%提升到23.2%(PD-L1≥50%的为29.6%,PD-L1为1~49%为15.7%)。

就在近日,帕博丽珠单抗在中国获批一线治疗PD-L1阴性的肺鳞癌患者。自此,非小细胞肺癌患者均可接受一线免疫治疗带来的生存获益。

人类摆脱肺癌的奴役 曙光已现

面对肺癌,人类从最初的束手无策,到如今能大战几十回合,甚至小范围大获全胜,无一不要感谢科学家们孜孜不倦的探索。

泰戈尔曾言:“科学给人以自由,以反抗自然法则。它致力于把自然力量的魔杖交到人类手中,它要我们摆脱万物的奴役。”

被肺癌折磨的千千万万的患者,也只有依靠科学,才能摆脱肺癌的摆布,最终将主宰命运的魔杖紧紧握在自己手里。

如今,人类摆脱肺癌的奴役的曙光已现,胜利就在看得见的前方。

 


(环球医学编辑:贾朝娟 )

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