31岁女性，3年前因风湿性心脏病二尖瓣狭窄行机械瓣置换术。术后华法林抗凝，维持INR 2～3，但在服药期间怀孕，维持使用该药继续抗凝。该女患者现孕36周+3，入院拟行分娩，该如何助其分娩？

（一）病例介绍

患者女性，31岁，孕1产0。孕36周+3入院，拟行分娩。3年前因风湿性心脏病二尖瓣狭窄行机械瓣置换术。术后华法林抗凝3mg/d，维持INR 2～3。患者在服用华法林期间怀孕，维持使用该药继续抗凝。患者并无血栓栓塞事件发生，心功能Ⅰ级。

入院查体：血压120/74mmHg，心率92次/分，查体无异常。胎心监测正常。血常规HGB 102g/L，余正常，肝肾功能正常。凝血：INR 1.8。心电图：窦性心律，大致正常。超声心动图显示二尖瓣位机械瓣功能良好，心腔内未见血栓影。

（二）病例特点

机械心脏瓣膜置换术后妇女晚期妊娠，拟入院分娩。目前服用华法林，INR 1.8。机械瓣功能良好，患者心功能Ⅰ级。

（三）治疗要点和治疗经过

1.机械心脏瓣膜置换术后妇女的妊娠

机械瓣膜置换术后患者必须行长期抗凝治疗，即使在抗凝治疗下仍有血栓形成和栓塞发生的可能性。妊娠期凝血因子增加，而抗凝血因子下降，加之血液淤滞等因素，使妊娠妇女血液处于高凝状态，尤以妊娠晚期更加明显，易出现血栓栓塞并发症。高强度抗凝治疗可减少血栓、栓塞并发症的发生，但可增加流产、死产、早产及胎盘早剥等的发生率；妊娠晚期会导致出血风险增加，因此妊娠期抗凝不当有可能会危及母亲及胎儿。

临床使用的抗凝药物主要有2类：香豆素类和肝素类。这些药物在妊娠期使用的FDA推荐见表1。目前对机械瓣置换术后妊娠妇女的抗凝治疗，尚无统一方案，国外不同指南提出的几种选择见表2。

表1 FDA对于妊娠期间抗凝药物的使用推荐

#：有证据显示对人类胎儿有影响，但是如果能够使母体获益，特别是减少致死性风险，仍可以考虑使用；
&：风险不明确，动物实验结果（有害或者无害）均未能在妊娠妇女中进行对照研究证实。

表2 国外指南对机械心脏瓣膜置换妇女妊娠抗凝的治疗建议

*：高危指第一代机械瓣、二尖瓣位机械瓣、血栓栓塞病史、房颤或者左室收缩功能不全。

既往认为妊娠早期口服华法林可引起自然流产、胚胎停育和特征性胎儿畸形，如鼻发育不全、斑点状骨骺、中枢神经系统异常和胎儿宫内出血等。具体机制尚不清楚，可能与钙结合蛋白翻译后修饰有关，因为骨钙素的羧化依赖维生素K。研究发现，胎儿畸形的发生率与华法林用药剂量密切相关。De Santo等人研究显示在整个妊娠期间使用低于5mg/d剂量的华法林，INR控制在1.5～2.5，无血栓栓塞或出血事件发生，同时都产下健康婴儿。但是也有一些研究报道即使使用华法林剂量＜5mg/d，仍有可能发生流产或者胎儿宫内出血。荟萃分析显示孕早期服用华法林，胚胎病发生率约为10%；如果在第6～12周换成肝素抗凝，则胚胎病发生率与普通妊娠相似。肝素或者肝素衍生物不通过胎盘屏障，因此不会致畸。但是母亲血栓栓塞事件发生率增加，约为12%～24%（其中第一代机械瓣较多）。低分子量肝素较肝素具有以下优势：半衰期长，较为稳定，可预测的药代动力学以及较低的出血风险；长期使用骨质疏松和血小板减少的不良反应也少于普通肝素。但是妊娠会改变低分子量肝素的代谢，在孕中期，细胞外液增加，肾小球滤过率也会增加，导致低分子量肝素峰值降低和药物清除增加。因此妊娠期间，需要增加低分子量肝素用量以达到有效抗凝。国外指南建议要每周监测抗Ⅹa活性，来调整其用量（表2）。机械心脏瓣膜置换术后使用低分子量肝素时也可能会有血栓栓塞事件，多数与抗凝强度不足（使用量不够）或者患者依从性不好有关。机械瓣血栓形成的后果严重，可能导致母亲死亡或者致残。因此临床医师需要个体评价，平衡孕妇机械瓣血栓形成与胚胎病或者流产之间的风险。在孕早期是使用肝素还是继续口服抗凝药物应该根据以下指南的推荐即结合患者病情（是否为血栓栓塞高危人群）并与患者及其家属充分讨论后再作决定。

心脏瓣膜置换手术后采取何种分娩方式？大多数文献推荐剖宫产，主要基于以下考虑：此类产妇属于高危妊娠，产程延长可加重心脏负担，容易引发心脏衰竭、出血、血栓等其他并发症；择期手术便于华法林和肝素钠的交替使用，等待自然分娩则两种抗凝剂的交替时机不易掌握。因此对于服用华法林抗凝的妊娠妇女，在36周左右更换为肝素类药物抗凝，等待INR＜1.3时考虑进行剖宫产结束妊娠，可以缩短产程，减少出血并发症。但是也有专家认为手术会增加出血和感染的风险。目前我院多采取剖宫产的分娩方式。

2.治疗经过

入院后第一天停用华法林，改用低分子量肝素钠0.1ml/kg q12h皮下注射。入院第四天，复查INR 1.1，APTT 26.9s。入院第五天行剖宫产手术，当天未注射低分子量肝素钠，术中渗血较多共约200ml。产一健康男婴，发育正常，无畸形。术后36小时开始恢复低分子量肝素钠抗凝（剂量同上），第3天加用华法林3mg/d，第10天复查INR 2.2，停用低分子量肝素钠后患者出院。

本例患者为二尖瓣位机械瓣置换术后，在妊娠早期采用较小剂量华法林（＜5mg/d），胎儿出生时发育正常，并无畸形。在孕37周左右更换为低分子量肝素，顺利进行剖宫产，无血栓栓塞事件。目前国内临床尚未开展常规的抗Ⅹa活性检测，因此对于血栓栓塞高危患者可能不适合使用低分子量肝素替代华法林，建议使用肝素抗凝，监测APTT。

（四）治疗体会

心脏机械瓣换瓣术后妇女妊娠属高危妊娠，对母儿双方均有很大的危险。有关最佳抗凝方式目前尚无定论。心脏和产科医师需要协同合作，与患者及家属充分沟通，制定合适的抗凝策略，同时注意监测，保证有效抗凝。

（五）专家点评——李大魁

本例几乎在整个妊娠期中使用华法林。在目前标准文献中，妊娠早期3个月和后期3个月是禁用华法林的。本例在文献复习后，结合病人具体情况，以降低剂量作为切入口，顺利分娩健康男婴，为华法林在孕期使用积累了珍贵病例。

参考文献

[1]De Santo LS，Romano G，Della Corte A，et al.Mechanical aortic valve replacement in young women planning on pregnancy：maternal and fetal outcomes under low oral anticoagulation，a pilot observational study on a comprehensive preoperative counseling protocol.JAm Coll Cardiol，2012，59（12）：1110-1115.
[2]McLintock C.Anticoagulant therapy in pregnant women with mechanical prosthetic heart valves：no easy option.Thromb Res，2011，127 Suppl 3：S56-60.
[3]Sillesen M，H jortdal V，Vejlstrup N，et al.Pregnancy with prosthetic heart valves：30 years'nationwide experience in Denmark.Eur J Cardiothorac Surg，2011，40（2）：448-454.
[4]Castellano JM，Narayan RL，Vaishnava P，et al.Anticoagulation during pregnancy in patientswith a prosthetic heart valve.Nat Rev Cardiol，2012，9（7）：415-424.

田庄，北京协和医院心内科副教授

（环球医学编辑：常路）

来源：《北京协和医院复杂病例用药解析》
作者：张抒扬 梅丹
页码：58-62
出版：人民卫生出版社