中和抗体可能是对抗COVID-19大流行的抗病毒物质。日前，顶级学术期刊《Science》在线发表的最新研究显示，B38和H4抗体可以阻止新冠病毒S蛋白受体结合区域RBD与人体细胞受体ACE2之间的结合。小鼠模型的治疗研究证实，B38和H4抗体可降低小鼠感染后肺部的病毒载量。

此外，RBD-B38复合物的结构表明，表位上的大多数残基都与RBD-ACE2结合界面重叠，这说明了阻断功效和中和能力。该项结果强调了基于抗体的疗法的前景，并提供了合理疫苗设计的结构基础。

该项研究题为《A non-competing pair of human neutralizing antibodies block COVID-19 virus binding to its receptor ACE2》，由来自首都医科大学、中科院北京生命科学研究院、中国疾病预防控制中心等中国科研团队联合完成。文章曾于5月7日率先刊发在生物预印本网站medRxiv上，当时未经同行评议。

4种抗体均显示中和活性 B38和H4与ACE2完全竞争

研究人员首先从一名中国新冠恢复期患者中获得4种不同人源单克隆抗体（B5、B38、H2和H4），其上清液显示能与新冠病毒RBD结合，但与SARS-CoV的RBD结合失败，这显示新冠病毒和SARS-CoV的RBD表位在免疫学上不同。

4种抗体显示出与新冠病毒RBD不同的结合能力，其中H4结合亲和力相对较高（K_d为4.48nM），B5结合亲和力相对较弱（K_d为305nM），B38和H2的K_d分别为70.1nM和14.3nM。

此外，4种抗体均显示中和活性，IC₅₀值范围为0.177μg/ml～1.375μg/ml。B38是最有效的抗体，其次分别为H4、H2和B5。

接下来，研究人员评估每种抗体阻断病毒RBD与ACE2结合的竞争能力。结果显示，B38和H4与ACE2完全竞争，B5显示出部分竞争，H2显示不与ACE2竞争。此外，研究显示，B38和H4能识别RBD上的不同表位并部分重叠。

小鼠模型研究：B38和H4抗体降低小鼠感染后肺部病毒载量

随后，研究人员进行了小鼠模型的治疗研究，以探索B38和H4在体内抗新冠病毒攻击的保护性。

在病毒攻击后12小时，研究人员向hACE2转基因小鼠注射25 mg/kg单剂量的B38或H4。结果显示，与对照组和H4组相比较，病毒攻击后体重显著下降的B38组小鼠在感染后3天（dpi）恢复。肺组织的病毒RNA拷贝也在3 dpi时检测到。而且，与对照组相比，B38组和H4组的相对RNA拷贝变化均显著降低，与对照组相比分别降低32.8%和26%。这些结果显示出与中和能力相同的趋势。

结构基础：B38的VH和VL均导致RBD与ACE2结合的空间位阻

研究人员还研究了B38阻断新冠病毒RBD与ACE2相互作用的结构基础。结果显示，B38的V_H和V_L均导致了RBD与ACE2结合的空间位阻。

此外，在与B38结合和与hACE2结合的两种形式中，RBDs没有明显的构象变化。而且在与B38和ACE2结合的时候，RBD上的21个氨基酸中有18个完全一致。

随着COVID-19暴发的继续蔓延，表征新冠病毒RBD蛋白上的表位至关重要，这将为研发疫苗提供有价值的信息。此外，靶向表位的中和抗体的分子特征有助于小分子或肽药物/抑制剂的研发。

总之，该项研究中鉴定的中和抗体是针对新冠病毒进行预防和治疗的有前途的候选药物。

（环球医学编辑：常路）
 

参考资料：A non-competing pair of human neutralizing antibodies block COVID-19 virus binding to its receptor ACE2
https://doi.org/10.1101/2020.05.01.20077743