当前，新冠疫情尚在全球持续蔓延，而且更令人揪心的是，越来越多的“康复”病患出现了后遗症。其中，肺损伤是毫无争议的头号后遗症。不过，近日好消息传来，汤楠/陈静瑜团队研究发现，新冠肺炎患者肺泡可再生。

新冠病毒的后遗症：首当其冲是肺损伤

2020年5月，由广州医科大学附属第一医院/广州呼吸健康研究院钟南山、李时悦和广州市第八人民医院雷春亮团队发表在《European Respiratory Journal》的一项研究发现，新冠康复期的一部分患者出院时存在不同程度的肺功能损害，且损害情况与疾病严重程度相关。

此外，北京大学第一医院感染疾病科主任王贵强曾强调，新冠患者肺部严重感染可能会发展为肺纤维化，一部分重症患者治愈后会出现肺纤维，会影响日常生活，发展到晚期只能肺移植。

近日，美国顶级肺科医生Sassan Rafi也警告称，数千名在新冠病毒感染后幸存下来但肺部受损的美国人就是“定时炸弹”，其发病率远比癌症严重。新冠患者在使用呼吸机数周后被诊断为肺纤维化，其发病率令人震惊。

汤楠/陈静瑜团队：新冠患者肺泡可再生

7月6日，北京生命科学研究所汤楠和无锡人民医院心胸外科陈静瑜团队发表在《Cell Research》的一项研究，首次发现新冠患者能发生肺泡再生，这种再生功能有助于恢复肺功能甚至可以解决肺纤维化。

该项研究题为《Pulmonary alveolar regeneration in adult COVID-19 patients》，意义重大，为今后的相关研究打开了大门，并有助于预测COVID-19患者的预后。

1、动物模型：急性肺损伤后存在肺泡再生现象

许多动物模型已观察到，急性肺损伤后存在肺泡再生现象。动物模型结果显示，肺泡Ⅱ型（AT2）细胞可作为常驻肺泡干细胞，在肺损伤后增殖分化为肺泡Ⅰ型（AT1）细胞，从而形成新的肺泡。但是，由于缺乏人的肺标本和肺泡再生特异性的分子标记，人类急性肺损伤后是否也存在肺泡再生的现象，目前尚不清楚。

此外，在重症新冠患者中，新冠病毒可直接攻击肺泡上皮细胞，导致大量的AT2细胞死亡。

2、肺移植肺标本研究：新冠病毒诱导肺损伤后 AT2细胞能发生增殖

在该项研究中，研究人员招募了2例男性新冠患者（年龄分别为58岁和54岁）。在感染新冠病毒之前，两患者均没有肺部疾病史。在感染新冠病毒后，2例患者先后进行了无创通气、插管……ECMO等治疗，最终因肺出血和广泛肺纤维化分别在患病第38天和第90天进行了肺移植。

研究人员对这2例患者的肺标本进行相关研究。肺标本的苏木精-伊红染色显示，在肺泡腔内仍存在明显的多细胞聚集，表明严重的弥漫性肺泡损伤。免疫荧光染色显示，大量的I型胶原沉积和增殖的α-SMA+肌成纤维细胞，表明肺纤维化改变。

此外，2例患者肺标本大多数区域中，几乎没有观察到HTI-56+AT1细胞，表明AT1细胞明显缺失。但值得注意的是，在肺泡区有大量的AT2细胞聚集在肺泡上皮内。患者1和患者2肺标本中分别有约1.1%和约10%的AT2细胞为Ki67+阳性，这表明AT2细胞正在增殖。磷酸组蛋白H3和PCNA染色结果也表明，AT2细胞增殖增加。

综合上述结果表明，在新冠病毒诱导肺损伤后，AT2细胞能发生增殖。

3、新冠患者肺中存在AT2细胞的分化

既往在人和小鼠肺部进行的研究已经证实，AT2细胞存在暂时的中间细胞状态，这种状态发生在将AT2细胞分化为AT1细胞的过程中。这种中间状态的AT2细胞有三个瞬时表达的标记物：Claudin4(CLDN4)、Stratifin(SFN)和Keratin 8(KRT8)。在健康人的肺标本中，很少检测到这些标志物。然而，在这2例新冠患者的肺标本中却发现，有较多的HTiI280+AT2细胞表达CLDN4、SFN或KRT8。

这一结果表明，在新冠患者的肺中存在AT2细胞的分化。

4、新冠患者肺AT2细胞或通过向AT1样细胞分化 参与肺泡再生

考虑到AT2中间细胞状态细胞的标记物仅在分化的AT2细胞中瞬时表达，而在AT1细胞中不表达。随后，研究人员使用透射电子显微镜（TEM）研究AT2细胞的潜在分化。TEM研究结果显示，新冠肺标本中AT1细胞明显减少。但是，在正常肺标本中，AT1细胞明显较多。这就提示，新冠患者肺AT2细胞可能通过向AT1样细胞分化，参与肺泡再生。

总之，该项研究发现，病毒性肺炎患者也可以发生肺泡再生，而这种再生功能或有助于恢复肺功能。这对于新冠患者来说，无疑是修复肺损伤的新希望。

新冠愈后肺纤维化预防和处理非常重要

当前，随着大量新冠患者治愈出院，这些患者的愈后康复和健康管理成为人们关注的焦点。事实上，新冠患者愈后康复也需重视。

王贵强曾表示，肺纤维化的预防和处理非常重要，新冠患者出院后应通过中医中药等康复手段进行相应的干预，避免肺纤维化等后遗症的发生和发展。

新冠是新发传染病，仍需进行更多研究。希望通过一系列的研究，科学家能找到病变进展或者恢复规律，从而指导临床实践，获益新冠患者。

（环球医学编辑：常路）

参考资料：Cell Res. 2020 Jul 6;1-3.
Pulmonary alveolar regeneration in adult COVID-19 patients
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32632255