原发性硬化性胆管炎（PSC）是一种罕见的胆汁淤积性肝病，目前尚无批准的治疗方法。奥贝胆酸（OCA）是一种有效的法尼醇X受体（FXR）激动剂，已被批准用于原发性胆汁性胆管炎（PBC）的治疗。那么，OCA治疗PSC是否同样安全有效呢？2020年7月，发表在《J Hepatol》的一项II期、随机、双盲、安慰剂-对照、剂量探索研究，针对该问题进行探讨。

血清ALP是PSC的重要标志物

PSC是一种罕见的、威胁生命的、进行性胆汁淤积性肝病，其炎症和纤维化能导致肝内和肝外胆管的破坏，并最终导致肝硬化和终末期肝病。

PSC的诊断基于生化指标联合放射学标准。大多数患者的血清碱性磷酸酶（ALP）水平升高，与胆汁淤积一致。与PBC中的ALP水平相比，PSC中的ALP水平变化很大，并且在个体水平上波动。

使用来自1001例PSC患者的数据，UK-PSC联合会报告指出，诊断后1年的血清ALP＜2.4倍正常值上限（ULN）与无移植生存期的改善有关，其他研究也指出，血清ALP的降低与生存期的延长相关。

OCA是否优于UDCA？

目前，尚无获批的PSC药物治疗方法，肝移植是唯一可改善临床结局的方法。熊去氧胆酸（UDCA）已用于治疗PSC，但结局喜忧参半，无证据显示UDCA可改变PSC的临床病程或延长生存期。因此，迫切需要PSC的新型治疗方法。

法尼醇X受体（FXR）是胆汁酸稳态的重要调节剂。FXR激活与成纤维细胞生长因子19（FGF19）的释放、胆汁酸合成的减少和胆汁分泌的改善有关。

OCA是一种选择性且潜在有效的FXR激动剂。在对PBC患者进行的II期和III期临床研究中，OCA治疗可显著降低ALP水平。目前，已获准OCA联合UDCA用于对UDCA应答不足的PBC成人，或作为不耐受UDCA患者的单药治疗。

OCA 5～10 mg可降低血清ALP水平

基于已知的FXR激活的生物学效应和OCA治疗PBC的有效性，已有OCA治疗PSC患者的相关研究。发表在《J Hepatol》的该项II期研究，旨在评估OCA对PSC患者胆汁淤积标志物的有效性和安全性。

AESOP是一项II期、随机、双盲、安慰剂-对照、剂量探索研究。患者的入组标准为，18～75岁、确诊为PSC、ALP≥2倍正常值上限（ULN）、总胆红素＜2.5倍ULN。

按照1:1:1的比例，患者被随机至使用安慰剂组、OCA 1.5～3.0 mg组或OCA 5～10 mg组。三组的给药方案均为每日1次，持续24周，双盲期后进行2年长期安全性扩展（LTSE）。

主要终点指标为从基线到第24周ALP的变化，以及安全性。

意向治疗人群包括76例随机分组的患者，其中安慰剂组25例，OCA 1.5～3.0 mg组25例，OCA 5～10 mg组26例。

24周时，与安慰剂组相比，OCA 5～10 mg组的血清ALP显著降低（最小二乘法[LS]平均差=-83.4[SE=40.3]U/L；95% CI -164.28～-2.57；p=0.043）；OCA 1.5～3.0 mg组的血清ALP没有显著降低（LS平均差=-78.29[41.81]U/L；95% CI -162.08～-5.50；p=0.067）。

所有组的总胆红素水平与基线相当。最常见的治疗中发生的不良事件为剂量相关性瘙痒（安慰剂组46%；OCA 1.5～3.0 mg组60%；OCA 5～10 mg组67%）。

在LTSE期间，ALP的降低保持不变，没有出现新的安全性问题。

由此，作者认为，OCA 5～10 mg可降低PSC患者的血清ALP水平。轻度至中度剂量相关性瘙痒是最常见的不良反应。

OCA治疗PSC 未来大有潜力！

总之，该II期研究表明，初始24周的治疗期间，在联用或不联用UDCA的情况下，PSC患者接受OCA治疗可持续降低血清ALP水平（疾病严重程度的潜在标志物）。该结果在2年的拓展研究中一直保持。与之前的临床研究一致，OCA最常见的副反应为皮肤发痒，但OCA通常是安全的，并且耐受性良好，没有证据表明总胆红素或其他肝化学物质的恶化。

该研究中，PSC患者血清ALP的总体降低低于其他研究所观察到的UDCA单药治疗造成的降低，但是，这并不能完全代表OCA比UDCA的有效性差，这是由于对不同的研究进行比较需要谨慎对待，因为研究人群和研究设计是不同的。

另外，皮肤瘙痒在其他疾病中是可管理的，并且需要研究进一步评估OCA、皮肤瘙痒、PSC临床应答之间的剂量效应关系。

此外，虽然本研究选择ALP作为终点，但是ALP的水平具有很大差异，因此有研究建议，应将ALP的降低和纤维化的组织学改善联合，作为终点。因此，还需要对包括OCA在内的PSC的潜在治疗方法进行进一步的临床研究，以及确认替代终点。

（选题审校：刘天碧 编辑：吴星）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
J Hepatol. 2020 Jul;73(1):94-101.
A Randomized, Placebo-Controlled, Phase II Study of Obeticholic Acid for Primary Sclerosing Cholangitis
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32165251