新冠患者一旦发生急性呼吸窘迫综合征（ARDS），就意味着生命已经危如累卵。3月24日，ARDS领域的奠基人约翰•默里，正是因新冠引发的ARDS被夺走了生命，这一消息令人悲伤和唏嘘。

对于新冠肺炎（COVID-19）引发的ARDS，除了终极武器ECMO外，已有药物多聊胜于无。2020年9月，意大利学者发表在《Crit Care》的一项研究，考察了托珠单抗（TCZ）能否为发生了ARDS的新冠肺炎患者带来一线生机。

发生ARDS的COVID-19：寻找有效疗法迫在眉睫

新冠肺炎的病情严重程度差异巨大，可以无症状，也可以进展为ARDS。其疾病临床演变的不可预测性，可能是因为病毒株和病毒载量、年龄和合并症各有不同所致。宿主的个体易感性可能调节应答的严重程度，特别是如果发生细胞因子风暴，部分患者会因此进展为多器官功能障碍综合征和死亡。

研究者发现，在SARS-CoV感染者中，与并发症少的患者相比，重症患者血清促炎细胞因子（IFN-γ、IL-1、IL-6、IL-12和TGFβ）和趋化因子（CCL2、CXCL10、CXCL9和IL-8）水平更高。甚至在中东呼吸综合征（MERS）感染中，情况类似，与轻症患者相比，危重症患者的血清促炎细胞因子（IL-6和IFN-α）和趋化因子（IL-8、CXCL-10和CCL5）水平升高。

在新冠患者中，最常见的水平升高的细胞因子是IL2、IL-6、IL7、IL10、GSCF、IP10、MCP1、MIP1a和TNFα，病情较重患者水平则更高。值得注意的是，重症患者血液中的IL6水平高于轻症患者，且血清IL-6水平升高与死亡率增加存在相关性。

目前，对于COVID-19重症ARDS患者，除了糖皮质激素，尚无真正有效的治疗方法。一些证据表明，TCZ（一种人源化抗人源化IL-6受体单克隆抗体）可能阻止重症COVID-19病情进展。

回顾性研究：接受NIV的COVID-19 TCZ可能有效

发表在《Crit Care》的该回顾性病例对照研究，旨在分析TCZ在无创机械通气（NIV）的发生了ARDS的COVID-19患者中的疗效和安全性。

纳入Reggio Emilia-IRCCS Azienda USL呼吸内科收治的79例重症新冠肺炎合并恶化为急性呼吸衰竭（ARF）连续患者。所有患者均有炎症反应（CRP和IL-6水平升高），入院时根据pO2/FiO2比值≤200mmHg接受NIV。TCZ治疗的可能性取决于药物的可及性。主要结局为院内死亡率。恶化的次要复合结局指标为患者在呼吸内科死亡或插管。

79例患者中，41例接受TCZ治疗。28例患者接受静脉（IV）TCZ，13例患者接受皮下（SC）TCZ。院内总死亡率为38%（30/79）。

Kaplan-Meier分析显示，与未接受TCZ治疗的患者相比，接受TCZ的全部患者随访期间死亡和插管的概率显著较低（log rank p分别=0.006和0.036）。然而，使用校正了年龄和查尔森合并症指数的Cox多变量分析显示，仅插管或死亡风险降低的相关性仍保持显著（HR 0.44，95%CI 0.22～0.89，p=0.022）。

2例接受TCZ治疗的患者在随访期间出现了空洞性肺部病变。

总之，本研究表明，TCZ治疗对接受NIV的有严重呼吸系统损伤的COVID-19患者可能有效。需要更多的安全性数据。需要随机对照试验来证实这些结果。

需要NIV的重症新冠 TCZ联合激素或能避免病情恶化

由于缺乏IV制剂，部分患者使用了SC TCZ。然而，即使使用的SC剂量高于类风湿关节炎和其他炎症性疾病使用的剂量，SC制剂也并未完全模仿IV制剂的药效学活性和剂量。值得注意的是，单次给药后，SC途径需要几天时间才能达到血浆浓度峰值，这是由于SC给予药物后，是通过淋巴系统缓慢吸收进入体循环。为了克服这些局限性，患者同时接受多次单独的SC TCZ注射治疗。这一策略得到了SC vs IV TCZ药代动力学/药效学比较研究结果的支持。

未观察到SC TCZ治疗组和未治疗组在插管或死亡患者比例方面的显著差异；然而，两种TCZ制剂在COVID-19 ARDS中的疗效可能存在差异，但必须通过更大规模的研究来证实。

对于COVID-19患者，初始阶段后，一部分患者进展为过度炎症期，发生细胞因子风暴，通常与呼吸系统炎症迅速恶化有关。对于这些患者，高剂量糖皮质激素和/或IVs-TCZ已成为实践中的首选治疗方法。然而，重症COVID-19使用TCZ的研究结果不一致。该研究显示，TCZ可能对特定的亚组患者——需要NIV的患者有效。

因此，对于重症COVID-19肺炎患者，TCZ联合GCs可能有助于减少有创性机械通气和/或死亡。需要注意的是，COVID-19患者在接受无创通气和TCZ治疗时，发生严重感染的风险尚未明确。

（选题审校：徐晓涵 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Crit Care. 2020 Sep 29;24(1):589.
Efficacy of tocilizumab in patients with COVID-19 ARDS undergoing noninvasive ventilation
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32993751/