癌症，作为万病之王，是每个生命都难以挥别的阴影。2500年前，古希腊医师希波克拉底将其命名为καρκίνος（意为螃蟹），既是对其外在形态的准确描述（通常从中心的肿块向周边伸出一些分支），状如螃蟹，又是对其内在的恰当概括，横行霸道人世间多少年。

但癌症不是一种，而是人体内几乎每个组织器官都有可能遭到“大螃蟹”的蹂躏。这其中，肺部被癌症击中的概率最高。每5例新发癌症患者，其中1例是肺癌，肺癌发病率和死亡率已经多年蝉联全球之冠。

癌症——根植于生命本身的恶魔 与正常细胞水乳交融

千百年来，人类对癌症的病因、病理的研究和思考，从来没有停止过。

1960年代，有科学家将癌症的发生与人类细胞染色体的异常联系起来，将癌症归因于体细胞遗传密码的改变——基因突变。是基因突变，让原本井然有序的正常细胞摆脱机体内环境的控制，如脱缰野马般肆意扩增，破坏机体正常的组织和器官，最终使得整个生命体土崩瓦解。

然而，再继续究其根本，细胞的癌变，是早已植入生命进化最深处的古老而无法删除的程序。人体内无时无刻不在发生基因突变，但大多时候人体的纠错体系会及时发现并将其删除。但随着错误的发生越来越多，超出了纠错体系的负荷，细胞会启动自杀式凋亡程序，以极端的自我毁灭的方式，让DNA有损伤的自己彻底烟消云散。即便如此，癌症依然能找到机会逃避细胞的凋亡，获得永生的能力。

如果再把癌症的发生放到生命进化的漫漫长河中加以审视，生命的最初——单细胞生物如细菌，本身就是一种“癌变”的细胞，拥有无限分裂繁殖的本领，同时也能够容忍自身基因组里出现大量基因突变。这意味着，人类体细胞癌变只是退回到了生命进化的初级阶段，重新寻回自己被压抑的本性，也意味着基因突变，恰是生命进化过程所不能摆脱的恶魔。

老子有云：“祸兮福之所倚，福兮祸之所伏。” 细胞的恶性生长和正常生长，在遗传基因层面紧密地交织在一起，水乳交融唇齿相依；要把这两者区分开，可能是我们这个物种面临的最重大的科学挑战之一。

人类与癌症交手数千年 鲜有占得上风

尽管把细胞的恶性生长和正常生长分开困难重重，但数千年来人类一直在做尝试，尽管鲜有占得上风，倒也捯饬出了不少武器，能勉强交手几个回合。

手术，是人类最早发明的直接对抗癌症的武器。用手术铲除癌症病灶，有史记载的第一例为，1809年一位美国医生通过手术切除了卵巢肿瘤。直到1933年，Graham首次成功进行全肺切除术来治疗肺癌，正式拉开了人类用手术抗击肺癌的漫漫征程。

直到现在，手术依旧是早期肺癌最主要也是最有效的治疗手段。不过，不是所有患者都有手术机会。例如，超过50%的非小细胞肺癌患者在确诊时，已经是晚期，出现了全身多发转移，没有了手术治疗的机会。

人类捯饬出的第2个抗癌武器是放疗。射线的出现，可追溯到1895年，德国人伦琴发现了X射线。很快，居里夫人发现了镭，解决了放射物质的来源，随后放射治疗的剂量、时间、模式和防护措施等问题，也都迎刃而解。1934年，法国放射学家Henri Coutard，正式让放疗成为了一种癌症治疗手段。

然而，放疗应用于临床的初期，因不够精准，杀死癌细胞的同时，正常细胞也难以幸免于难。1997年，连续超分割加速放疗法出现，定位准确，减少了对无辜正常细胞的伤害。但是，其无法做到将癌细胞斩尽杀绝，难免春风吹又生，经常配合手术、化疗一起实施才能有效。

时至今日，从理论上讲，65%～75%的癌症患者在治疗过程中需要用到放疗。更为难得的是，在免疫治疗时代，放疗焕发了新的生机，有些研究证实其可神助攻免疫治疗，让更多患者从免疫治疗中受益。

人类捯饬出的第3个抗癌武器，则是化疗。二战期间的毒气、生物武器等虽泯灭人性，却偶然间给了医界一个大开脑洞的机会——化疗。直到20世纪40年代，美国人首次用氮芥治疗淋巴瘤临床试验取得成功，昭示着化疗正式迈进了肿瘤治疗的历史舞台。到20世纪70年代，才成功开发出化疗方案。

癌细胞生长的速度远快于多数正常细胞，化疗药物则专门对生长速度快的细胞开枪。但是少数生长速度快的正常细胞，也会被误伤，例如毛囊细胞。因此，化疗患者不可避免地会出现严重脱发。

对于不能接受手术治疗的晚期肺癌患者，化疗一直都是最重要的治疗方式之一，直到靶向治疗和免疫治疗的出现。

纠正肿瘤出错的编码程序——人类首次在肺癌领域打了个漂亮的翻身战

1953年，沃森和克里克发现DNA双螺旋结构。人类对于癌症的认识，也进入了基因时代，癌症治疗的第三次革命打响，靶向药物应运而生。

在此之前，不论是手术还是放疗、化疗，都无法做到精准杀死癌细胞，正常细胞常常无辜受难。靶向治疗出现后，这一切有了改变。靶向药物可精准狙击突变的基因，一枪毙命。

2004年，美国两个研究小组首先发现，非小细胞肺癌存在表皮生长因子受体（EGFR）突变的驱动基因。

2005年，首次使用靶向EGFR的药物治疗肺癌。结果发现，如果存在EGFR基因突变，靶向药物的治愈效果可以达到60%～80%。这可以说是人类与癌症交手千年，首次打了个漂亮的翻身战。

随后，又在肺癌患者中发现ALK、HER2、KRAS、CMET、ROS1、RET、BRAF等突变。

如今，当患者确诊非小细胞肺癌后，通过基因检测，超过50%患者都有针对性的靶向药物可供选择，大幅缓解病情。其中，EGFR及ALK突变药物如今已发展到第三代，用药后缓解时间超过5年的患者比比皆是。

理论上，靶向治疗策略非常巧妙，可以从根源上抑制肿瘤的进化，而且一些患者也确实获得了理想效果。但是不幸的是，许多患者肿瘤细胞随后出现药物耐受。肿瘤靶向治疗也走到了死胡同。

调动天然抗癌战士——肺癌节节败退

靶向治疗的出现，相对于驱动基因阴性肺癌患者，驱动基因突变阳性患者无疑是幸运儿。对于驱动基因阴性患者，在很长一段时间内，一线治疗仍只能沿用传统的铂类双药化疗为主。

靶向治疗之后，人们开始将目光转向人体内的天然抗癌战士——免疫细胞。免疫治疗的诞生，被称为癌症治疗史上最重要的突破也并不为过。由此，人类和肺癌的抗争进入到新的历史阶段——免疫治疗时代。

目前，以免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1抑制剂为首的免疫治疗药物，在抗击癌症史上取得了史无前例的成功。

最初，在2013年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，PD-1抑制剂纳武单抗惊艳亮相，其可以让一些反复治疗无药可选的NSCLC患者，肿瘤体积明显且持久退缩，而在此之前，这些患者往往不知道路在何方。

2014 年，纳武单抗与帕博利珠单抗，陆续相继获批上市。

2016年10月，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会公布了晚期NSCLC一线治疗帕博利珠单抗头对头对比传统化疗的Ⅲ期随机对照研究结果。结果显示，在所有终点指标上，帕博利珠单抗均展现了卓越的疗效，彻底颠覆了几十年来对晚期NSCLC患者治疗模式和疗效的认识。

仅在16天后，10月25日，FDA就批准了帕博利珠单抗用于治疗PD-L1高表达（＞50%）转移性NSCLC患者。这是NSCLC免疫治疗的一个重要里程碑，也正式拉开了NSCLC免疫治疗的大幕。

2018年，KEYNOTE-189研究和KEYNOTE-407研究结果相继公布，显示无论肿瘤PD-L1的表达水平如何，化疗联合免疫治疗明显优于化疗。

ESMO 2020上公布的KEYNOTE-024 5年OS数据，再次让全球肿瘤领域的学者沸腾。研究结果显示，在PD-L1肿瘤比例评分（TPS）≥50%的晚期NSCLC患者中，帕博利珠单抗单药一线后1/3活过了5年，几乎是化疗的2倍。现如今，在欧美国家，帕博利珠单抗已经成为NSCLC一线治疗金标准。

而在我国，对于中国人群的一个更大的福音是，帕博利珠单抗的疗效可能优于欧美人群。2019 年 9 月，在2019 WCLC大会上，由吴一龙教授牵头开展的KEYNOTE-042研究中国人群亚组和中国扩展研究结果显示，与化疗相比，帕博利珠单抗单药一线治疗，可显著改善PD-L1表达阳性且无驱动基因突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的OS，而且中国人群的OS数据从数值上优于全球数据。

更重要的是，由于PD-1抑制剂通过调动免疫系统完成对肿瘤的杀伤，因此其毒副作用相比于传统的放化疗等要小得多，3～4级严重不良反应的发生率，降低了一半甚至更多。

笼罩人类几千年的癌症阴影正在消散

癌症不受控制疯狂生长的背后，是基因突变所煽动。如何防止易感基因突变，或者消除突变细胞，又不损害正常细胞生长，其难度不亚于寻找长生不老药，可科学家们愣是将其撕开了一道口子！

另外，免疫治疗上市之初是用于晚期患者的后线治疗，如今不仅成为了一线首选，还逐步用于比较早期可手术患者的围术期。再就是，免疫治疗不仅用于肺癌，上市短短几年间，也被证实对很多癌种都具有优越的疗效：恶黑、非小细胞肺癌、膀胱癌、肾癌、头颈癌、胃癌、肝癌、霍奇金淋巴瘤和MSI-H的实体瘤……

除了我们熟知的PD-1抑制剂以外，NC318抑制剂、CTLA-4抑制剂、CAR-T治疗、TCRT治疗等等一系列都属于免疫治疗家族的成员，都在为人类攻克癌症贡献力量。

面对横行霸道几千年的癌症，人类从最初的束手无策，到如今能大战几十回合，甚至小范围大获全胜，无一不昭示着，笼罩人类几千年的癌症阴影正在消散……

基于进化论，或许我们攻克了癌症，但为了维护大自然的平衡，未来疾病也可能会进一步进化，人类健康重新面临新的挑战。可以预料的是，科学家们则会怀着对生命的敬畏之心，再次迎难而上！

（环球医学编辑：常路）