血液系统疾病总论——第七版内科学教材

血液系统由血液和造血器官组成。血液由血浆及悬浮在其中的血细胞（红细胞、白细胞及血小板）组成。出生后主要造血器官是骨髓，胸腺，脾和淋巴结。

【造血干细胞和造血】

干细胞（stem cell）根据其分化潜能可分为全能（totipotent）干细胞，即受精卵（fertilized egg）；亚全能（pluripotent）干细胞，即胚胎（embryo）干细胞；胚胎干细胞继续分化，形成组织定向的多能（multipotent）干细胞。出生后保留在体内的多能干细胞又称为成体干细胞（adult stem cell）。造血干细胞（hemapoietic stem cell，HSC）是一种多能干细胞，是各种血液细胞与免疫细胞的起始细胞。在胚胎9～10天，中胚层开始出现HSC，形成造血位点，以后逐步发育成卵黄囊中的血岛。胚胎成形后进入胎肝造血期，HSC主要分布在胎肝。脐带血、胎盘血是胎儿期外周血的一部分，也含有HSC。出生后，骨髓成为主要的造血器官，造血干细胞作为一种成体干细胞，主要保留在骨髓。外周血仅含少量HSC。

大部分HSC处于静止期（G0期），部分进人增殖状态。增殖时自我复制与多向分化之间保持动态平衡。动态平衡的实现，可能与HSC不对称分裂或细胞因子调节有关。即干细胞一分为二时，其一仍保持干细胞自我复制的特性，而另一则具备相对成熟的特性，能向各系细胞分化。这样，HSC在体内形成数量和特性稳定的HSC池，同时还能分化成各种血细胞。HSC经过分化后，其自我复制能力下降，多向分化能力向定向分化发展，此时多能HSC过渡成为定向干细胞，即祖细胞（progenitor）。一旦干细胞分化为早期祖细胞时，就可以进行对称性有丝分裂，而大量扩增。祖细胞只能分化成某些细胞，而且自我复制能力减弱，因此只能短期维持造血。长期维持完整造血则依赖具有多向分化能力的HSC。

可以根据表面抗原的特征来识别HSC。髓系的祖细胞有CD34、CD33等抗原，淋巴系的祖细胞除CD34外还有CD38和HLA-DR等抗原。多潜能HSC的表面有CD34抗原，但缺乏属于各系细胞特有的抗原（Lin抗原）。现在了解到CD34＋细胞占骨髓有核细胞的1％，在外周血中大约是0.05％。

骨髓基质细胞、细胞因子及细胞外基质组成了造血微环境。基质细胞指骨髓中的网状细胞、内皮细胞、成纤维细胞、巨噬细胞和脂肪细胞。这些细胞产生细胞因子，调节HSC的增殖与分化，为HSC提供营养和黏附的场所。一般认为分化后期细胞的受体特异性较强，只接受专一的细胞因子作用，如粒系集落刺激因子（G-CSF）促进中性粒细胞分化、成熟。但早期HSC上的细胞因子受体特异性较差，为细胞因子竞争受体创造了条件。如临床上大剂量使用红细胞生成素（EPO）时有较多受体与之结合，可使较多的HSC向红系分化而造成白细胞减少。细胞外基质指骨髓中胶原、蛋白多糖及糖蛋白。胶原形成支架，构筑造血空间。蛋白多糖粘于细胞表面，选择性结合细胞因子。糖蛋白促进细胞黏附，控制细胞移动。造血干细胞经静脉输入能很快归巢（homing）至骨髓，也与其表达各种黏附蛋白有关。

我们通常通过细胞培养的方法来研究HSC。对比较成熟的祖细胞，可以通过观察集落形成细胞（CFC）来了解。体外半固体培养时可形成粒单系集落形成单位（CFU-GM）、红系爆式集落形成单位（BFU-E）、红系集落形成单位（CFU-E）和混合集落形成单位（CFU-Mix或CFU-GEMM）。对于比较早期的祖细胞，体外培养可观察原始细胞集落形成单位（CFU-blast cell）、高度增殖能力的集落形成细胞（high proliferative potential-CFC，HppCFC）以及长期培养起始细胞（long term culture-initiating cell，LTCIC）。可以通过人HSC在鼠体内脾集落形成单位（CFU-S）或重建造血的异种移植等途径，来观察多能HSC的造血功能。

【淋巴系统和单核-巨噬细胞系统】

（一）淋巴系统

是免疫系统的一部分。中枢淋巴器官包括胸腺、胚胎肝及出生后骨髓；周围淋巴器官指淋巴结、扁桃体、脾及沿消化道、呼吸道分布的淋巴组织等，与造血系统相通并有一定的重叠。在骨髓中造血干细胞分化生成淋巴细胞，其中T细胞在胸腺中成熟，参与细胞免疫；B细胞在骨髓中成熟，又称抗体形成细胞，组成体液免疫的主要部分。淋巴细胞循环于血液和淋巴系统内。在免疫应答过程中，淋巴细胞在周围淋巴器官中增殖和分化，成为形态与功能特殊的B免疫细胞，如套细胞、滤泡细胞、原始免疫细胞、原始中心细胞、中心细胞、边缘带细胞、淋浆细胞、浆细胞及具有免疫功能的T淋巴细胞亚群等。除少数记忆细胞外，其他淋巴细胞的寿命均很短。

（二）单核-巨噬细胞系统 是血液系统的延伸，也是免疫系统一部分，相当于以往Aschoff所称的网状内皮系统。该系细胞共同起源于骨髓中造血干细胞分化产生的粒、单系祖细胞。有共同的结构与功能，细胞膜上有免疫球蛋白和补体的受体，有活跃的吞噬功能及体外黏附玻璃的能力。在不同的组织中该系统的细胞各具特点，骨髓内的原、幼单核细胞能分化成熟为血液中的单核细胞；血中的单核细胞游走至组织即成为巨噬细胞，又称组织细胞。淋巴结、脾和结缔组织的固定和游走巨噬细胞，肺泡巨噬细胞，肝的Kupffer细胞以及神经系统的小神经胶质细胞等也属于单核-巨噬细胞系统。该系统还参与铁、脂肪和蛋白质代谢，并通过清除被激活的凝血因子而成为抗凝系统的重要组成部分。

【血液系统疾病】

指原发（如白血病）或主要累及（如缺铁性贫血）血液和造血器官的疾病。分类如下：

（一）红细胞疾病 如各类贫血和红细胞增多症等。

（二）粒细胞疾病
如粒细胞缺乏症、中性粒细胞分叶功能不全（Pelger-Hüet畸形）、惰性白细胞综合征及类白血病反应等。

（三）单核细胞和巨噬细胞疾病
如炎症性组织细胞增多症、恶性组织细胞病等。

（四）淋巴细胞和浆细胞疾病
如各类淋巴瘤、急慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤等。

（五）造血干细胞疾病
如再生障碍性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿、骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性疾病以及急性非淋巴细胞白血病等。

（六）脾功能亢进

（七）出血性及血栓性疾病

如血管性紫癜、血小板减少性紫癜、凝血障碍性疾病、弥散性血管内凝血以及血栓性疾病等。

血液病学（hematology）除了血液系统疾病外还包括输血医学（transfusion medicine）。本篇也包含输血与输血反应这一章。

【血液系统疾病的诊断方法】

虽然血液病诊断的最后明确有赖于实验室检查，但详细的病史询问和体格检查可获得血液病诊断的重要线索，不容忽视。例如临床出现贫血，黄疸及脾大提示慢性溶血；反复感染不易控制者，常应考虑粒细胞缺乏或功能缺陷；鼻出血、牙龈渗血或月经过多，常可能是出血性疾病的首发表现。个人史中，必须了解服用药物及有无毒物或放射性核素接触史。遗传性疾病有时还需做家系调查。

全面体格检查中重点注意肝、脾及淋巴结肿大。特发性血小板减少性紫癜常呈四肢皮肤、睑结膜及口腔黏膜瘀点和瘀斑；血友病常有关节或深部肌肉血肿。应注意纵隔宽度、胸骨压痛、骨质破坏、眼球突出、牙龈肿胀、皮肤结节等。

实验室检查：是血液系统疾病诊断的重要环节。正确的血细胞计数、血红蛋白测定以及血涂片细胞形态学的详细观察是最基本的诊断方法。骨髓穿刺液涂片检查是血液病诊断中必不可少的步骤，对于急性白血病、巨幼细胞贫血和粒细胞缺乏症等，骨髓细胞形态学改变是主要的诊断依据。淋巴结和肿块的病理学检查则是淋巴瘤等病的确诊依据。用细胞化学方法可将细胞内核酸、糖原、脂类、各种酶做半定量染色，以协助确定细胞性质。高分辨率透射电镜及扫描电镜可深入了解病变细胞的超微结构。流式细胞仪或免疫酶标法检测细胞表型，染色体畸变和分带检查、免疫荧光原位杂交（FISH）、PCR检测融合基因可协助白血病及淋巴瘤的分型诊断。

其他实验室检查包括：①凝血试验以测定血浆凝血因子、纤溶及抗凝系统活力；②溶血试验及血红蛋白电泳诊断各种溶血性贫血；③红细胞酶测定诊断红细胞酶（如葡萄糖6磷酸脱氢酶）缺陷情况；④血清铁蛋白及血清铁测定了解体内贮铁和铁代谢情况；⑤血液免疫学检查，如抗人球蛋白试验、红细胞血型测定、免疫电泳检查单株免疫球蛋白存在的情况和酶标法测定各种细胞因子；⑥放射性核素测定红细胞寿命等。

影像诊断：如超声显像、放射性核素进行脾、淋巴系统及骨骼显像扫描、电子计算机体层显像（CT）、磁共振显像（MRI）、正电子发射计算机体层显像CT（PETCT）等，对不同的血液病都有其相应的重要诊断价值。

【血液系统疾病的治疗】

（一）去除病因

使患者脱离致病因素的作用。

（二）保持正常血液成分及其功能

1．补充造血所需营养 如营养性巨幼细胞贫血时，补充叶酸或维生素B12；缺铁性贫血时补充铁剂；补充维生素K，促使肝合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X等。

2．刺激造血 如慢性再生障碍性贫血时应用雄激素刺激造血。使用红细胞生成素（EPO）治疗肾性贫血，用粒系集落刺激因子（G-CSF）和血小板生成素（TPO）加速化疗后白细胞和血小板减少的恢复等。

3．切脾 去除体内最大的单核巨噬细胞系统的器官，减少血细胞的破坏与阻留，从而延长血细胞的寿命。切脾对遗传性球形细胞增多症所致的溶血性贫血有确切疗效。

4．过继免疫 如给予干扰素或在异基因造血干细胞移植后的供者淋巴细胞输注（DLI）。

5．成分输血及抗生素的使用 严重贫血或失血时输注红细胞，血小板减少有出血危险时补充血小板，血友病A有活动性出血时补充因子Ⅷ。白细胞减少有感染时予以有效的抗感染药物治疗。

（三）去除异常血液成分和抑制异常功能

1．化疗和放疗 使用各种化学合成药和γ射线、X射线等电离辐射杀灭白血病或淋巴瘤细胞。由于化疗药物和电离辐射并非特异性杀灭肿瘤细胞，所以对正常细胞及脏器功能也带来伤害。此外，化疗药物和电离辐射不仅有抗肿瘤作用，而且也是诱变剂及致癌剂，长期或大量使用不可不慎。

2．诱导分化 1986年我国科学家发现全反式维A酸、三氧化二砷能诱导早幼粒白血病细胞凋亡并使其分化成正常成熟的粒细胞，但不影响正常组织和细胞，这是特异性去除白血病细胞的新途径。

3．治疗性血液成分单采 通过血细胞分离器，选择性地去除血液中某一成分，可用以治疗骨髓增殖性疾病、白血病等。用血浆置换术可治疗巨球蛋白血症、某些自身免疫病、同种免疫性疾病及血栓性血小板减少性紫癜等。

4．免疫抑制 使用糖皮质激素、环孢素及抗淋巴细胞球蛋白等减少淋巴细胞数量，抑制其异常功能以治疗自身免疫性溶血性贫血、再生障碍性贫血及异基因造血干细胞移植时发生的移植物抗宿主病等。

5．抗凝及溶栓治疗 如弥散性血管内凝血（DIC）时为防止凝血因子进一步消耗，采用肝素抗凝。血小板过多时为防止血小板异常聚集，可使用双嘧达莫等药物。一旦血栓形成，可使用尿激酶、t-PA等溶栓，以恢复血流通畅。

（四）造血干细胞移植（HSCT） 去除异常的骨髓造血组织，然后植入健康的造血干细胞，使之重建造血与免疫系统。这是一种可能根治血液系统恶性肿瘤和遗传性疾病等的综合性治疗方法。

【血液病学的进展】

造血干细胞是最早用于临床的成体干细胞。随着干细胞的研究，初步形成组织器官工程学或再生医学。形态学、免疫学、细胞遗传学和分子生物学（MICM）综合诊断法，已用于白血病和淋巴瘤的分型诊断。上世纪60年代用MOPP方案治疗霍奇金淋巴瘤，部分患者达到长期无病生存，为化疗治愈肿瘤开创了先例。近年来在临床上成功地应用了靶向治疗药物：如针对PML/RARα基因的全反式维A酸治疗早幼粒细胞白血病，抗CD20的利妥昔单抗治疗B淋巴细胞疾病，能特异阻断BCR-ABL融合蛋白上酪氨酸残基磷酸化、抑制BCR-ABL阳性细胞增殖的伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病等。由于重组DNA技术的成熟，EPO、G-CSF、TPO及干扰素广泛用于临床，提高了治疗效果。此外，对凝血和止血分子生物学方面的研究，红细胞膜结构、成分和功能的研究，近年来都卓有成效。现代生命科学和血液病学相得益彰，相互促进。