慢性髓细胞白血病——第七版内科学教材

慢性髓细胞白血病（chronic myelocytic leukemia，CML），又称慢粒，是一种发生在多能造血干细胞上的恶性骨髓增生性疾病（获得性造血干细胞恶性克隆性疾病），主要涉及髓系。外周血粒细胞显著增多并有不成熟性，在受累的细胞系中，可找到Ph染色体和BCR-ABL融合基因。病程发展缓慢，脾脏肿大。由慢性期（chronic phase，CP）、加速期（accelerated phase，AP）、最终急变期（blastic phase or blast crisis，BP/BC）。

【临床表现和实验室检查】

CML在各年龄组均可发病，以中年最多见，中位发病年龄53岁，男性多于女性。起病缓慢，早期常无自觉症状。患者可因健康检查或因其他疾病就医时才发现血象异常或脾大而被确诊。

（一）慢性期（CP）

CP一般持续1～4年。患者有乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻等代谢亢进的症状，由于脾大而自觉左上腹坠胀感。常以脾脏肿大为最显著体征，往往就医时已达脐或脐以下，质地坚实，平滑，无压痛。如果发生脾梗死，则脾区压痛明显，并有摩擦音。肝脏明显肿大较少见。部分患者胸骨中下段压痛。当白细胞显著增高时，可有眼底充血及出血。白细胞极度增高时，可发生“白细胞淤滞症”。

1．血象 白细胞数明显增高，常超过20³109/L，可达100³109/L以上，血片中粒细胞显著增多，可见各阶段粒细胞，以中性中幼、晚幼和杆状核粒细胞居多；原始（Ⅰ＋Ⅱ）细胞<10％；嗜酸、嗜碱性粒细胞增多，后者有助于诊断。血小板多在正常水平，部分患者增多；晚期血小板渐减少，并出现贫血。

2．中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP） 活性减低或呈阴性反应。治疗有效时NAP活性可以恢复，疾病复发时又下降，合并细菌性感染时可略升高。

3．骨髓 骨髓增生明显至极度活跃，以粒细胞为主，粒红比例明显增高，其中中性中幼、晚幼及杆状核粒细胞明显增多，原始细胞<10％。嗜酸、嗜碱性粒细胞增多。红细胞相对减少。巨核细胞正常或增多，晚期减少。偶见Gaucher样细胞。

4．细胞遗传学及分子生物学改变 95％以上的CML细胞中出现Ph染色体（小的22号染色体），显带分析为t（9；22）（q34；q11）。9号染色体长臂上C-ABL原癌基因易位至22号染色体长臂的断裂点簇集区（BCR）形成BCR-ABL融合基因。其编码的蛋白主要为P210，P210具有酪氨酸激酶活性，导致CML发生。Ph染色体可见于粒、红、单核、巨核及淋巴细胞中。5%的CML有BCR-ABL融合基因阳性而Ph染色体阴性。

5. 血液生化 血清及尿中尿酸浓度增高。血清乳酸脱氢酶增高。

（二）加速期（AP）

常有发热、虚弱、进行性体重下降、骨骼疼痛，逐渐出现贫血和出血。脾持续和进行性肿大，对原来治疗有效的药物无效。AP可维持几个月到数年。外周血或骨髓原始细胞≥10%，外周血嗜碱性粒细胞＞20%，不明原因的血小板进行性减少或增加。除Ph染色体以外又出现其他染色体异常，如：＋8、双Ph染色体、17号染色体长臂的等臂（i17q）等，粒-单系祖细胞（CFU-GM）培养，集簇增加而集落减少，骨髓活检显示胶原纤维显著增生。

（三）急变期（BP/BC）

为CML的终末期，临床与AL类似。多数急粒变，少数为急淋变或急单变，偶有巨核细胞及红细胞等类型的急性变。急性变预后极差，往往在数月内死亡。外周血中原粒＋早幼粒细胞＞30%，骨髓中原始细胞或原淋＋幼淋或原单＋幼单＞20%，原粒+早幼粒细胞＞50%，出现髓外原始细胞浸润。

【诊断和鉴别诊断】

凡有不明原因的持续性白细胞数增高，根据典型的血象、骨髓象改变，脾肿大，Ph染色体阳性，BCR-ABL融合基因阳性即可做出诊断。Ph染色体上可见于2%AML、5%儿童ALL及25%成人ALL，应注意鉴别。其他需鉴别疾病：

1．其他原因引起的脾大 血吸虫病、慢性疟疾、黑热病、肝硬化、脾功能亢进等均有脾大。但各病均有各自原发病的临床特点，并且血象及骨髓象无CML的典型改变。Ph染色体及BCR-ABL融合基因均阴性。

2．类白血病反应 常并发与严重感染、恶性肿瘤等基础疾病，并有相应原发病的临床表现，白细胞数可达50³109/L。粒细胞胞浆中常有中毒颗粒和空泡。嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞不增多。NAP反应强阳性。Ph染色体及BCR-ABL融合基因阴性。血小板和血红蛋白大多正常。原发病控制后，白细胞恢复正常。

3．骨髓纤维化 原发性骨髓纤维化脾大显著，血象中白细胞增多，并出现幼粒细胞等，易于CML混淆。但骨髓纤维化外周血白细胞数一般比CML少，多不超过30³109/L,且波动不大。NAP阳性，此外有红细胞持续出现于外周血中，红细胞形态异常，特别是泪滴状红细胞易见。Ph染色体及BCR-ABL融合基因阴性。多次多部位骨髓穿刺干抽。骨髓活检网状纤维染色阳性。

【治疗】

CML治疗应着重于慢性期早期，避免疾病转化，力争细胞遗传学和分子生物学水平的缓解，一旦进入加速期或急变期则预后很差。

（一）细胞淤滞症紧急处理

见本章第二节，需并用羟基脲和别嘌呤醇。

（二）化学治疗

化疗虽可使大多数CML患者血象及异常体征得到控制，但中位生存期（40个月左右）并未延长，化疗时宜保持每日尿量在2500ml以上和尿液碱化，加用别嘌呤醇100mg，每6小时一次，防止高尿酸血症肾病。至白细胞数正常后停药。

1．羟基脲（hydroxyurea，HU） 为细胞周期特异性抑制DNA合成的药物，起效快，但持续时间短。用药后两三天白细胞即下降，停药后又很快回升，降低肿瘤负荷效果好。常用剂量为3g/d，分2次口服，待白细胞减至20³109/L左右时，剂量减半。降至10³109/L时，改为小剂量（0.5～1g/d）维持治疗。需经常检查血象，以便调节药物剂量。副作用少，耐受性好，与烷化剂无交叉耐药性。对患者以后接受HSCT也无不良影响。为当前首选化疗药物。

2．白消安（busulfan，BU，马利兰） 是一种烷化剂，作用于早期祖细胞，起效慢且后作用长，剂量不易掌握。初始4～6mg/d，口服。白细胞降至20³109/L停药，待稳定后改0.5～2mg/d，甚至更低，保持白细胞在（7～10）³109/L。用药过量常致严重骨髓抑制，且恢复较慢。敏感者即使小剂量也可出现骨髓抑制，应提高警惕。白消安长期用药可出现皮肤色素沉着，精液缺乏及停经，肺纤维化等，现已较少使用。

3．其他药物 Ara-C、高三尖杉酯碱（homoharringtonine，HHT）、靛玉红（indirubin）、异靛甲、二溴卫茅醇、6-MP、美法仑、6TG、环磷酰胺，砷剂及其他联合化疗亦有效，但多在上述药物无效时才考虑使用。

（三）干扰素-α（interferon-α，IFN-α）

剂量为300万～500万U/（m2²d）皮下或肌肉注射，每周3～7次，持续用数月至数年不等。IFN-α起效较慢，对白细胞显著增多者，宜在第1～2周并用羟基脲或小剂量Ara-α。50％～70％患者能获CHR；10％～26％患者可获MCR。常见毒副反应为流感样症状：畏寒、发热、疲劳、头痛、厌食、恶心、肌肉及骨骼疼痛。并用扑热息痛、苯海拉明等可减轻副反应，但部分患者常需减量，约25％的患者因无法耐受而停药。与Ara-C联合使用可提高有效率，其CHR、MCR和CCR分别为67％、27％和7％。聚乙二醇化（PEG）干扰素，每周用药一次，可以减轻IFN-α的不良反应。 与HU和BU相比，IFN-α可以使CML获得MCR和CCR，而CCR和MCR者生存期延长。但IFN-α治疗者几乎均存在分子水平残留白血病，很少能获CMR。

（四）甲磺酸伊马替尼（imatinib mesylate，IM）

为2-苯胺嘧啶衍生物，能特异性阻断ATP在abl激酶上的结合位置，使酪氨酸残基不能磷酸化，从而抑制BCR-ABL阳性细胞的增殖。IM也能抑制另外两种酪氨酸激酶：ckit和PDGF-R（血小板衍生的生长因子受体）的活性。治疗剂量：CP、AP和BP/BC分别为400mg/d、600mg/d和600～800mg/d。常见的非血液学不良反应包括：水肿、肌痉挛、腹泻、恶心、肌肉骨骼痛、皮疹、腹痛、疲劳、关节痛和头痛等，但一般症状较轻微。血象下降较常见，可出现粒缺、血小板减少和贫血，可并用造血生长因子，严重者需减量或暂时停药。初治CML-CP，IM治疗1年后CHR、MCR和CCR分别为96％、85％和69％，随治疗时间延长疗效提高，5年CCR 87％，总生存率达90％；IM与IFN-α＋Ara-C治疗CML-CP的前瞻性随机对照研究发现，IM组5年总体生存率为89％，优于IFN-α＋Ara-C组的68％～70％。IM可使7％的CML-CP患者达CMR。据推算即使CMR时，白血病细胞数仍可达10。，若无充分理由，IM不能停用。

使用IM的患者约10％～15％出现疾病进展，IM耐药与基因点突变、BCR-ABL基因扩增和表达增加、P糖蛋白过度表达有关。疗效欠佳和进展的患者在IM加量至600或800mg/d，部分也能获益，也可用新的酪氨酸激酶抑制剂，如达沙替尼等或行Allo-SCT。

（五）异基因造血干细胞移植（Allo-SCT）

是目前认为根治CML的标准治疗。骨髓移植应在CML慢性期待血象及体征控制后尽早进行。欧洲血液和骨髓移植组（EBMTG）根据5个移植前变量提出了风险评估积分系统（表6-9-6），以提示移植相关死亡风险和治愈可能。对≤2分者，因移植相关死亡率≤31％，All）-SCT可作为一线治疗。对≥3分者，可先行IM治疗，进行BCR-ABL，融合基因和染色体动态观察，治疗无效时再行Allo-SCT，也可考虑非清髓性造血干细胞移植（NST）和降低预处理强度造血干细胞移植（RIC）。常规移植患者年龄以45岁以下为宜。HLA相合同胞间移植后患者3～5年无病存活率为60％～80％。对脾脏肿大显著者，移植前先切除脾脏或脾区照射可能会避免造血恢复延迟。采用无血缘关系志愿者（包括脐血）的移植明显扩大了Allo-SCT的应用，长期无病生存率约35％～57％。此类移植较HLA相合同胞间移植风险大，主要原因为GVHD和相关感染。若对年龄<35岁患者，采用高分辨率HLA配型相合的供者，在诊断后一年内进行移植，其移植相关死亡率降低，长期DFS接近HLA相合同胞间移植。NST和RIC用于年龄较大或有合并症不适合常规移植者。据EBMTG报道，0～2分者3年总生存率为70％，3～4分者为50％，≥5分者为30％。对于高危患者，也可采用HLA不全相合的Allo-SCT。若联用IM，自体移植也可尝试。

HLA相合同胞间移植后复发率约20％～25％，而无关供体移植较之为低。移植后复发的主要治疗方法：①立即停用免疫抑制剂；②药物治疗；③DLI，缓解率65％～75％，并发症为GVHD和骨髓抑制；④NST或二次移植。

IM不增加移植相关发病率和死亡率，对Allo-SCT后复发患者仍然有效，有研究提示IM与DLI有协同作用。

（六）CML晚期的治疗

晚期患者对药物耐受性差，缓解率低且缓解期很短。加速期治疗：①Allo-SCT：HLA相合同胞间移植和非亲缘间或单倍型移植的DFS分别为30％～40％和15％～35％。②IM：CHR，MCR和CCR分别为34％、1l％～25％和11％～19％。③其他：干扰素联合化疗药物或使用联合化疗方案等。急变期治疗：①化疗：髓系急变可采用ANLL方案化疗；急淋变可按ALL方案治疗。②IM：CHR、MCR和CCR分别为8％、3％～8％和0～2％，且疗效维持短暂。③Allo-SCT：复发率高达60%，长期DFS仅15％～20％。对于重回慢性期后做移植者，其效果同AP。

【预后】

CML化疗后中位生存期约39～47个月，5年生存率25％～35％，8年生存率8％～17％，个别可生存10～20年。影响CML的主要预后因素：①初诊时预后风险积分；②治疗方式；③病程演变。近年来，Allo-SCT和IM治疗CML已经改变了CML的预后和生存。总的来说，对于CML-CP患者，IFN-α±Ara-C优于HU，IM又佳于IFN-α±Ara-C。Allo-SCT是公认的根治方法，适合移植者长期的CMR和治愈率约50％。IM和Allo-SCT是目前优先采用的治疗方式。