阵发性睡眠性血红蛋白尿——第七版内科学教材

阵发性睡眠性血红蛋白尿（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）是一种获得性造血干细胞良性克隆性疾病。由于红细胞膜有缺陷，红细胞对激活补体异常敏感。临床上表现为与睡眠有关、间歇发作的慢性血管内溶血和血红蛋白尿，可伴有全血细胞减少或反复血栓形成。

【病因和发病机制】

红细胞膜上有抑制补体激活及膜反应性溶解的蛋白质共有十余种，均通过糖化肌醇磷脂（glycosyl phosphatidyl inosital，GPI）连接蛋白锚连在细胞膜上，统称为GPI锚连膜蛋白。其中以CD55及CD59最重要。CD55在补体激活的C3、C5转化酶水平起抑制作用。CD59可以阻止液相的补体C9转变成膜攻击复合物。PNH患者的红细胞、粒细胞、单核细胞及淋巴细胞上GPI锚连膜蛋白部分或全部丧失，提示PNH是一种造血干细胞水平基因突变所致的疾病。患者体内红细胞部分正常，部分是对补体敏感的PNH细胞。后者的数量决定了血红蛋白尿发作的频度。

【临床表现】

发病高峰年龄在20～40岁之间，男性显著多于女性。

（一）血红蛋白尿

血红蛋白尿为首发症状者占1/4，尿液外观为酱油或红葡萄酒样；伴乏力、胸骨后及腰腹疼痛、发热等。轻型血红蛋白尿仅表现为尿隐血试验阳性。因为补体作用最适宜的pH是6.8～7.0，而睡眠时呼吸中枢敏感性降低，酸性代谢产物积聚，所以血红蛋白尿常与睡眠有关，早晨较重，下午较轻。此外，感染、月经、输血、手术、情绪波动、饮酒、疲劳或服用铁剂、维生素C、阿司匹林、氯化铵等，也都可诱发血红蛋白尿。

（二）血细胞减少

可有不同程度贫血，中性粒细胞减少及功能缺陷可致各种感染，血小板减少可有出血倾向。有的患者全血细胞减少，称再障-PNH综合征。

（三）血栓形成

血栓形成与溶血后红细胞释放促凝物质及补体作用于血小板膜，促进血小板聚集有关。肝静脉血栓形成（Budd-Chiari综合征）较常见，其次为肠系膜、脑静脉和下肢深静脉。我国患者血栓形成相对少见。

【实验室检查】

（一）血象

因尿铁丢失过多，呈小细胞低色素性贫血，中到重度。血片中有红细胞碎片。半数有全血细胞减少。

（二）骨髓象

骨髓增生活跃，尤以幼红细胞为甚。晚期增生低下。

（三）血管内溶血检查

（四）特异性血清学试验

1．酸溶血试验（Ham试验） 患者红细胞与含5％盐酸的正常同型血清混合，Ph 6.4，37℃孵育2小时，溶血明显。本试验特异性高，敏感性差。

2．蛇毒因子溶血试验 蛇毒因子能通过补体交替途径，使补体敏感的红细胞发生溶血。本试验特异性强，敏感性优于酸溶血试验。

3．热溶血试验和蔗糖溶血试验 因特异性差，常作为筛选方法。

（五）流式细胞术测CD55和CD59

PNH时，红细胞、淋巴细胞、粒细胞和单核细胞的细胞膜上的CD55和CD59表达下降。

【诊断与鉴别诊断】

有PNH 临床表现，有肯定的血管内溶血实验室根据；酸溶血、蛇毒因子溶血或尿含铁血黄素试验中有任两项阳性即可诊断。流式细胞术发现粒细胞的CD55和CD59表达下降，是诊断本病比较特异和敏感的指标。本病需与自身免疫性HA，尤其是阵发性冷性血红蛋白尿或冷凝集素综合征相鉴别。有低色素性贫血时，应与缺铁性贫血及血红蛋白病相鉴别。全血细胞减少时，要考虑PNH-再生障碍性贫血的可能。

【治疗】

尽量避免感染、劳累等诱发因素，以免加重PNH的病情。
（一）支持疗法

1．输血 应输经生理盐水洗涤3次的红细胞，以免血浆中补体引起溶血。

2．雄激素 司坦唑醇等刺激红细胞生成，减少输血次数。

3．铁剂 小剂量治疗（常规量的1/3～1/10），如有溶血应停用。

（二）控制急性溶血

1．右旋糖酐 输入6％右旋糖酐70约500～1000ml有抑制PNH红细胞溶血的作用，适用于伴有感染、外伤、输血反应和腹痛危象者。

2．口服碳酸氢钠或静脉滴注5％碳酸氢钠。

3．糖皮质激素 泼尼松20～30mg/d，缓解后减量并维持2～3个月。

（三）血管栓塞的防治

口服华法林，注意过量使用有出血的危险。

（四）其他

Eculizumab是抗C5的单克隆抗体，阻止膜攻击复合物的形成。PNH是干细胞疾病，异基因骨髓移植有可能治愈本病。

【预后】

本病中位存活期约10年，取决于：①对补体敏感的细胞数量；②骨髓增生不良的程度；③血栓形成的程度和频度。脑血管意外、肾衰竭，转变成急性白血病或再生障碍性贫血可引起死亡。少数患者可转化为骨髓纤维化症，或疾病随着时间而减轻，达到不同程度的缓解。