2010版EASL肝硬化腹水指南解析

在2010年9月份的《肝脏病学杂志》（J Hepatol 2010，53:397）上，欧洲肝脏研究学会（EASL）发表了《肝硬化腹水、自发性细菌性腹膜炎和肝肾综合征处理临床实践指南》。　

该指南与国际腹水俱乐部（ICA）的共识（2003年）及美国肝病研究学会（AASLD）的《肝硬化腹水成人患者处理指南》（2009年）一起，成为近年来国际上发表的关于肝硬化腹水等并发症临床诊疗的重要指导性文献。　

受《中国医学论坛报》编辑之邀，现向读者简要介绍该指南，并将其与AASLD指南及ICA共识进行比较与分析，供读者参考。　

腹水的评估与诊断　

腹水检查　

无论是EASL新版指南、AASLD指南，还是ICA共识，它们均指出，在患者新出现腹水时，应该进行腹腔穿刺和相应的腹水检查，以便尽快明确腹水原因，排除其他疾患引起的腹水，确诊是否为自发性腹膜炎。　

EASL指南、AASLD指南和ICA共识也均强调了血清腹水白蛋白浓度梯度[SAAG，计算公式为血清白蛋白浓度（g/L）-腹水白蛋白浓度（g/L）]在腹水鉴别诊断中的意义，即如果SAAG≥11 g/L，则诊断门脉高压性腹水的准确性可以达到97%。　

EASL指南建议，对所有患者，均应在床旁进行培养，以除外细菌感染。但AASLD指南只推荐在怀疑有腹腔感染时，即患者有发热、腹痛、不明原因的肝性脑病、酸中毒、氮质血症、低血压或体温过低，才进行腹水培养。　

腹水分度　

EASL指南和ICA共识增加了单纯腹水（uncomplicated ascites）的定义，即无感染、无肝肾综合征的腹水。　

根据腹水多少又将其分为3度：　

● 1度腹水是指只有通过超声检查才能被发现的腹水；　

● 2度或中度腹水是指患者常有中度腹胀和对称性腹部隆起；　

● 3度腹水是指患者有大量腹水，并伴有明显的腹胀。　

ESAL指南还建议，对于不同程度的腹水患者，应给予不同的治疗方案：　

● 对于1级腹水患者，无须给予特殊治疗；　

● 对于2度腹水患者，应进行利尿和限钠治疗；　

● 对于3度腹水患者，应严格限钠和进行利尿治疗，并结合腹腔穿刺放液治疗。　

尽管这种分度似乎很有道理，但是，由于腹水量的大小并非客观指标，临床实践起来比较困难，故AASLD指南中没有这种区分。　

单纯腹水治疗　

不必过分限钠　

目前，EASL指南、AASLD指南和ICA共识都推荐，对腹水患者，应进行限钠治疗。　

● EASL指南认为，患者每天的钠盐摄入应控制在80～120 mmol，相当于每天食盐量为4.6～6.9 g。　

● AASLD指南限钠的意见强调了钠的平衡，要求每日摄入的钠能够通过尿和其他途径的代谢而被清除，故每天的钠摄入应限制在88 mmol。　

● ICA并没有给出限钠的程度，但指出，将钠盐摄入严格限制在50 mmol/d时，患者的预后并没有得到改善。　

因此，没有必要过分严格限制钠盐摄入，也无须对无腹水的肝硬化患者进行预防性限钠治疗。　

对于腹水的治疗，单纯限钠策略的效果会因患者的依从性差而下降。　

利尿剂的应用　

肝硬化腹水患者钠水潴留的一个重要机制是肾脏近曲和远曲小管重吸收钠能力上升。　

近曲小管重吸收钠水平升高的机制尚不明确。远曲小管重吸收钠增多与醛固酮作用相关，故EASL指南认为，醛固酮拮抗剂（螺内酯）的疗效优于袢利尿剂（呋塞米），建议如下：　

● 对于首次发生腹水的肝硬化患者，可采用螺内酯单药治疗，对于再次发生腹水患者，推荐进行联合治疗；　

● 为预防肾功能受损和低钠血症，在利尿剂治疗期间，水肿患者每天体重减轻量不应超过1 kg；　

● 在患者无法耐受醛固酮拮抗剂时，可以给予作用于肾集合管的阿米洛利（amiloride）进行治疗。　

ICA共识也认为螺内酯是腹水治疗首选，剂量为100～200 mg/d，可以加大到400 mg/d。　

而AASLD指南推荐，对于大多数患者，都应进行螺内酯与呋塞米的联合治疗，日最大剂量分别为400 mg和160 mg，单用螺内酯多适于门诊患者；对于有外周水肿的患者，每天体重减轻量不受限制，对于无水肿的患者，每天体重减轻不应超过0.5 kg。　

EASL指南和ICA共识对利尿剂的禁忌证进行了较详细的阐述，认为如果有严重低钠血症（血清钠水平低于120 mmol/L）、进展性肾功能衰竭、肝性脑病恶化或利尿剂相关的肌肉抽搐时，应停用一切利尿剂，当血钾水平低于3 mmol/L时，应停用呋塞米，如血钾高于6 mmol/L，应停用醛固酮拮抗剂。　

AASLD指南指出，在联合螺内酯与呋塞米的基础上，如果再加用氢氯噻嗪，会快速导致患者出现低钠血症。　

顽固性腹水　

定义　

EASL指南的顽固性腹水定义与ICA共识相同，即药物治疗无效或腹水短期内复发。顽固性腹水分为两型：一种是利尿剂抵抗性腹水，即患者对限钠和利尿剂治疗无应答；另一种是利尿剂不耐受性腹水，即因患者出现利尿剂相关并发症而无法接受有效剂量利尿剂的治疗。　

EASL指南指出应联合螺内酯（400 mg）加呋塞米（160 mg）治疗至少1周，且患者每天钠摄入量小于90 mmol；利尿剂治疗无应答是指治疗4天，体重减轻少于0.8 kg，且尿钠排出量小于每天摄取量；短期复发是指腹水消失后4周内再次出现2～3度腹水；利尿剂相关并发症是指利尿剂引起的肝性脑病、肾功能损害、低钠血症、低钾血症或高钾血症。　

AASLD指南对顽固性腹水的定义基本与EASL指南相同，但将短期复发的顽固性腹水限制为穿刺性放腹水治疗后的患者。　

治疗手段　

1. 外科治疗　

患者一旦出现顽固性腹水，其中位生存期仅约6个月。　

因此，EASL指南建议，该类患者应接受肝移植治疗，且应独立于其终末期肝病模型（MELD）评分结果而优先考虑。　

2. 内科治疗　

对于顽固性腹水的内科治疗，EASL指南和AASLD指南都认为反复腹腔穿刺放液是安全有效的。尽管尚无直接的对照研究证据证实输入白蛋白的必要性，但这两个学会都建议，在大量放腹水时应进行补充白蛋白的治疗。　

EASL指南同时认为，对于顽固性腹水患者，尽管在进行穿刺大量放液后应用利尿剂治疗，短期内腹水的复发率达90%，但仍建议只要患者未发生利尿剂相关并发症，或在接受利尿剂治疗的情况下，尿钠仍低于30 mmol/d，就应该继续对其使用利尿剂进行治疗。　

3. 介入治疗　

经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）是一种减轻门脉压力的分流技术，能够基本替代以往的分流手术技术，可减轻患者的腹水。　

最近的荟萃分析研究结果显示，与反复穿刺放腹水治疗相比，TIPS可提高顽固性腹水患者的生存率，但也会加重患者的肝性脑病，且价格比较昂贵。　

因此，EASL指南和ICA共识认为，TIPS可以作为二线治疗，即只用于需要频繁放腹水或放腹水无效的患者；又因为TIPS可以缓解约70%患者的肝性胸水，对于肝性胸水的患者，TIPS治疗可能更为适合。　

AASLD指南也将TIPS作为二线治疗，并指出心脏射血分数低于60%的患者不适于此项治疗。

自发性细菌性腹膜炎　

EASL指南指出，在肝硬化腹水患者中，有1.5%~10%的患者会发生自发性细菌性腹膜炎（SBP），且临床症状表现多样，可以从无症状（尤其是院外患者）直至出现休克临床表现。　

诊断　

SBP的诊断主要依靠诊断性腹水穿刺检查，当腹水中的中性粒细胞计数≥250个/mm3（0.25×109/L）时，诊断SBP的敏感性最大，该数值也是EASL和AASLD两个学会指南所推荐的诊断SBP的临界值。但是，在该类患者中，有相当一部分患者的腹水细菌培养阴性（30%～60%）。因此，腹水细菌培养的主要意义在于指导抗生素的应用。　

治疗　

EASL指南认为，对于所有怀疑SBP患者，均应在应用抗生素之前进行血培养。　

关于经验性抗生素选择，两个学会的指南都推荐头孢噻肟，EASL指南认为疗程可缩短为5天，剂量可减小为4 g/d；AASLD指南推荐的剂量为2 g/8 h。　

如果在应用抗生素2天后，发现腹水的中性粒细胞计数没有下降甚至上升，则应考虑细菌耐药发生的可能。　

一些研究证实，在SBP患者中给予白蛋白治疗，可降低肝肾综合征的发生率。因此，EASL指南推荐，对于所有发生SBP 的患者，均应进行广谱抗生素和静脉输注白蛋白的联合治疗。　

AASLD指南则认为，白蛋白治疗应该适用于怀疑SBP且血肌酐水平>1 mg/dl、血尿素氮水平>30 mg/dl或总胆红素水平>4 mg/dl的患者。　

而对于我国，在大量应用白蛋白治疗SBP时，需要考虑到高昂的治疗成本和医保报销政策可能会导致多数患者在经济上无法负担的问题。　

抗生素预防性应用　

关于采用抗生素预防SBP，EASL指南指出，应将其限制在下述有高危SBP的患者中：① 急性消化道出血患者；② 既往无SBP病史，但腹水白蛋白水平低于15 g/L的患者（一级预防）；③ 既往有SBP病史的患者（二级预防）。　

AASLD指南则建议，除了腹水以外，还要具有以下情况之一时才应用抗生素预防SBP的发生：血肌酐水平>1.2 mg/dl，血尿素氮水平>25 mg/dl，血钠水平<130 mEq/L或Child-Pugh评分 >9分和血清胆红素水平>3 mg/dl。　

肝肾综合征　

EASL指南将肝肾综合征（HRS）分为以下两型： 1 型HRS 的特征为快速进行性肾功能损害（2 周内血肌酐水平较基线增长≥100%或大于2.5 mg/dl）；2 型HRS 的特征为稳定或非进行性肾功能损害。　

与此类似，对于1型HRS，AASLD指南的定义包括了24小时内肌酐清除率下降50%或＜20 ml/min的患者。　

引起1型HRS的最主要原因是SBP。因此，EASL指南推荐，对于1型HRS患者，应通过血、尿和腹水检查尽早明确是否有细菌感染，并予以抗生素治疗。对于无感染证据患者，如已应用抗生素，也应继续预防性抗生素治疗。　

对于1型HRS患者，EASL指南仍推荐呋塞米类利尿剂治疗，但是禁止使用螺内酯。　

两个学会的指南都认为，特立加压素可能有利于1型HRS的肾功能恢复，但是否能改善这些患者的生存目前尚无定论。　

另有研究证实，可以改善1型HRS患者肾功能的治疗还包括：白蛋白联合去甲肾上腺素（或米多君+奥曲肽）、TIPS、人工肝或透析治疗，但这些研究样本量较小，故没有成为推荐意见。　

肝移植有效治疗HRS已经有30年的历史，故两个学会的指南均认为，对于HRS，肝移植是目前最有效的治疗选择。　

EASL指南要点总结　

EASL 2010年新发表的《肝硬化腹水、自发性细菌性腹膜炎及肝肾综合征处理临床实践指南》基本延续了ICA共识的观点，也与AASLD学会肝硬化腹水处理指南的主要推荐意见类似。　

● 对于肝硬化腹水，限钠和利尿治疗是一线治疗，反复放腹水及TIPS是二线治疗；　

● 对于SBP，强调早期诊断和早期进行抗生素治疗， 对于HRS，强调可应用收缩内脏血管的药物进行治疗；　

● 对于SBP和HRS患者，给予大剂量白蛋白是有益的；　

● 肝移植是治疗顽固性腹水等终末期肝病各种并发症的最有效手段和最后一道防线。　

我国的现状　

目前我国尚没有发表肝硬化腹水处理临床实践指南，但是，在腹水的治疗中，我国也及积累了不少临床经验。　

据国内文献报告，对于治疗顽固性腹水或大量腹水，腹水浓缩后腹腔内回输治疗有一定疗效，且患者的耐受性和治疗安全性良好，临床开展也较为广泛。　

但是，腹水浓缩后腹腔内回输治疗尚缺乏大样本、多中心、前瞻性临床研究来证实其对腹水消退速度、减少或延缓复发等客观疗效指标的改善作用，以及缩短患者住院天数及降低医疗费用的作用。　

因此，我国肝脏病临床及基础研究工作者应该遵循临床流行病学的基本原则，开展设计良好的临床研究，为制定我国自己的指南提供高质量的循证医学证据，并探索符合中国卫生、经济和社会发展水平的治疗模式，从而进一步提高我国临床医师对肝硬化腹水的治疗水平。