反复关节肿痛伴免疫球蛋白降低

摘要 患者女性66岁。因反复关节肿痛6年，皮疹、网状青斑、发热3年入院。患者有发热、网状青斑、腓肠肌压痛、外周神经病变，结合腓肠肌活检示血管炎累及肌层血管，诊断为结节性多动脉炎(PAN)。患者接受泼尼松、环磷酰胺治疗有效出院。后因PAN病情活动，合并普通变异型免疫缺陷患者二次入院，予增加泼尼松用量并加用霉酚酸脂，但其出现血水便和肾功能恶化，予环磷酰胺(CTX) 、甲泼尼龙冲击，后改琥珀酸氢化可的松并改间断CTX，静脉免疫球蛋白。患者突发急性左心衰，停用静脉免疫球蛋白，对症处理后患者症状缓解，病情平稳出院。该病历提示，先天性或获得性低丙球蛋白血症者自身免疫病的发生率高达14%，因此对免疫缺陷做出早期诊断，恰当处理，积极治疗可能使预后大为改观，同时可减少自身免疫病的发生。 　

病历简介

患者，女，66岁。因反复关节肿痛6年，皮疹、网状青斑、发热3年第二次入院。

患者反复出现双手掌指关节(MCP)、近端指间关节(PIP)、腕关节、双侧膝、踝关节肿痛，活动受限，无明显晨僵，有口眼干。因患者出现双下肢可凹性水肿，于外院查血免疫球蛋白(IgG，IgA，IgM)、补体均降低，γ球蛋白8%，予“胸腺肽”静点，次日出现全身充血性丘疹，高热、寒战，停药后皮疹消退。拟诊“普通变异型免疫缺陷病”，给予静脉免疫球蛋白，用药时出现寒战、血压下降，遂第一次被收入我院。入院后患者仍持续高热，并出现四肢网状青斑，皮下瘀斑，伴四肢麻木、疼痛、无力。查血红蛋白(Hb) 8.0 g/dl，尿常规:蛋白 15～30 mg/dl，肾功能正常，红细胞沉降率(ESR) 39 mm/1小时，C反应蛋白(CRP) 9.09 mg/dl，γ球蛋白11.4%，IgG 4.73 g/L(7～17 g/L)，IgA 0.3 g/L(0.7～3.8 g/L)，IgM 0.55 g/L(0.6～2.5 g/L)，IgD、IgE正常，C3 57.7 mg/dl(85～193 mg/dl)，C4<10.0 mg/dl(12～36 mg/dl)，CH50<40 U/dl(50～100 U/dl)，CD4/CD8=29.2%/30.8%，抗核抗体(ANA)、抗dsDNA抗体、抗可提取核糖核抗原(ENA)抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)、类风湿因子(RF)均(-)；眼科:眼干燥症。口腔科:唾液分析、唇腺活检不支持口干燥症。颈部超声及MRI均提示颈部多个淋巴结肿大。胸部CT:左肺感染，右肺尖陈旧性病灶；腹部CT:肝、脾大。肌电图:上下肢周围神经源性损害，未见肯定肌源性损害。外院腓肠肌活检我院会诊:肌肉小血管壁纤维素样坏死，急性及慢性炎性细胞浸润及血管周围炎。

诊断 经多科会诊考虑为结节性多动脉炎(PAN)。

予泼尼松40 mg/d，环磷酰胺(CTX) 0.2 g静脉推注，3次/周，患者体温降至正常，皮疹消退，四肢麻木无力减轻，出院。出院后泼尼松逐渐减量，并停用CTX，病情稳定，定期复查血Ig均低于正常。患者再次畏寒，发热，体温38.5℃，当时泼尼松用量为7.5 mg/d ，遂第二次收入院。

既往史　60年代起反复肺部感染，70年代患“肝炎”、“骶髂关节结核”，治愈。1997年因舌根部淋巴组织增生2次手术治疗。有磺胺药物和食物过敏史。

入院查体　Bp 112/55 mmHg　库兴貌，颈部可及数枚直径0.5～1.5 cm大小淋巴结，活动好，轻压痛，右侧颌下可及一直径3 cm包块，表面光滑，活动好，无压痛，心肺(-)，腹平软，肝肋下未及，脾肋下7 cm，四肢关节无红肿，双下肢可见散在红色皮疹，不高出皮面，压之不褪色，双下肢可凹性水肿，双侧足背动脉搏动弱，双侧腓肠肌压痛。入院后查血IgG 2.73 g/L，IgA 0.14 g/L，IgM 0.29 g/L。γ球蛋白9.4%。C3 67.7 mg/dl(60～150 mg/dl)，C4 10 mg/dl(12～36 mg/dl)，CH50 1.6 U/ml(26～55 U/ml)。T细胞亚群: T4细胞计数下降，CD4/CD8 0.6。ESR 17 mm/1小时 ，CRP 7.38 mg/dl。ANA、抗dsDNA抗体、抗ENA、ANCA均阴性，血培养、痰培养、痰抗酸染色未见异常。复查颈部MRI、胸腹CT较前无明显变化。

考虑PAN病情活动，同时合并普通变异型免疫缺陷，将泼尼松剂量增至40 mg/d，患者仍反复出现发热，伴心悸、胸闷、气短、头痛，双侧球结膜水肿，血压高，最高达200/100 mmHg。补白蛋白、利尿、扩血管治疗无效，将泼尼松增至60 mg/d，并加用霉酚酸脂0.5，2次/d，体温正常，但出现血水便，肾功能恶化(尿素氮 74 mg/dl ，肌酐 2.8 mg/d)， 予CTX 0.4g，甲泼尼龙0.5 g/d冲击，连续3天，此后琥珀酸氢化可的松300 mg /d，间断予CTX 0.2g。将静脉免疫球蛋白，逐渐加量至5 g /d。4天后患者突发喘憋，咳嗽、咯粉红色泡沫痰，低氧血症，考虑急性左心衰，停用静脉免疫球蛋白，对症处理后患者症状缓解，颜面及双下肢水肿消退，肾功能逐渐正常。将泼尼松逐渐减量，因患者血白细胞下降，停用CTX(总量2.8g)，再次加用霉酚酸脂0.5/d。患者病情平稳，复查血免疫球蛋白仍持续低下，IgG 1.25～1.48 g/L，IgA 0.13～0.15g/L，IgM 0.13～0.15 g/L，出院。

病例讨论

本例特点:(1)老年女性，起病隐匿；(2)以间断发热、多关节肿痛，网状青斑，伴四肢麻木疼痛无力为主要症状，有腓肠肌压痛；(3)肝、脾及多部位浅表淋巴结增大，舌根部淋巴组织增生；(4)肌电图提示上下肢周围神经源性损害，腓肠肌活检示肌型小血管壁纤维素样坏死，急性及慢性炎细胞浸润及血管周围炎。

患者有发热、网状青斑、腓肠肌压痛、外周神经病变，结合腓肠肌活检示血管炎累及肌层血管，临床上符合PAN的诊断。PAN临床表现多样，病程进展速度不等，取决于受累组织器官及程度。全身各组织器官均可受累，以皮肤、外周神经、肾脏、消化道受累最为常见。该患者病程初期表现为皮肤、外周神经病变，后病情进展，出现血水便、肾功能恶化，故应积极用激素联合免疫抑制剂治疗。

同时该病人病程中反复有呼吸道感染，血清IgG、IgA、IgM降低，随着免疫抑制剂的应用，病人的血清IgG明显不足(1.43 g/L)，IgA缺乏 及IgM低下，CD4/CD8比值下降，因此考虑该病人合并普通变异型免疫缺陷(CVID)，其中以抗体缺陷为主，同时有细胞免疫缺陷。

CVID也称为获得性低丙种球蛋白血症或特发性迟发免疫球蛋白缺乏症。发病年龄不定，多见于青壮年，男、女患病比例基本一致。与其他免疫缺陷病相同，CVID患者表现为抗感染能力低下，容易发生反复或持续的感染，有些患者因慢性肺疾患才被发现为CVID。还可伴有自身稳定和免疫监视功能异常，而致并发自身免疫性疾病、过敏性疾病及恶性肿瘤的机率增高。

CVID患者临床表现多样，以肺、鼻窦反复感染为最常见的症状，可发生不同寻常的肠道病毒感染、慢性脑膜炎、皮肌炎样综合征等。还可发生吸收不良综合征、萎缩性胃炎、胃酸缺乏、肠道结节状淋巴滤泡增殖等胃肠道疾病。此外还易患恶性贫血、溶血性贫血、甲状腺疾病、白癜风、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫病，但合并血管炎的报道较少，国内尚无CVID合并血管炎的报道。约25%的患者有脾肿大和(或)弥漫性淋巴组织增生。50～60岁女性淋巴瘤的发生率增加438倍。免疫改变表现为抗体和IgG明显不足(总Ig低于3.0 g/L、IgG低于2.5 g/L)，往往伴IgA缺乏和IgM低下，血清抗体滴度降低，特异性抗体缺乏，　　T细胞CD4/CD8比例下降。虽然CVID患者循环中B淋巴细胞数量正常，但在体外用美洲商陆有丝分裂原刺激时，即使与正常T细胞共同培养，患者血淋巴细胞也不能分化为产生免疫球蛋白的细胞，所以，考虑可能是B细胞存在内在缺陷。本病治疗原则上以静脉内免疫球蛋白(IVIG)替代为主，每3～4周1次，静脉注射400 mg/kg。

该患者最初时仅表现为血IgG、IgM和IgA水平轻度降低，但因病人对丙种球蛋白过敏，未能给予补充，免疫缺陷未得到控制，以后并发自身免疫病，随着免疫抑制剂的应用，病人免疫缺陷进一步加重。先天性或获得性低丙球蛋白血症者自身免疫病的发生率高达14%，而正常人群的发生率仅0.001%～0.01%，因此对免疫缺陷做出早期诊断，恰当处理，积极治疗可能使不少免疫缺陷病人预后大为改观，同时也可减少自身免疫病的发生。