反复关节肿痛伴免疫球蛋白降低

摘要 患者女性66岁。因反复关节肿痛6年,皮疹、网状青斑、发热3年入院。患者有发热、网状青斑、腓肠肌压痛、外周神经病变,结合腓肠肌活检示血管炎累及肌层血管,诊断为结节性多动脉炎(PAN)。患者接受泼尼松、环磷酰胺治疗有效出院。后因PAN病情活动,合并普通变异型免疫缺陷患者二次入院,予增加泼尼松用量并加用霉酚酸脂,但其出现血水便和肾功能恶化,予环磷酰胺(CTX) 、甲泼尼龙冲击,后改琥珀酸氢化可的松并改间断CTX,静脉免疫球蛋白。患者突发急性左心衰,停用静脉免疫球蛋白,对症处理后患者症状缓解,病情平稳出院。该病历提示,先天性或获得性低丙球蛋白血症者自身免疫病的发生率高达14%,因此对免疫缺陷做出早期诊断,恰当处理,积极治疗可能使预后大为改观,同时可减少自身免疫病的发生。  

病历简介

患者,女,66岁。因反复关节肿痛6年,皮疹、网状青斑、发热3年第二次入院。

患者反复出现双手掌指关节(MCP)、近端指间关节(PIP)、腕关节、双侧膝、踝关节肿痛,活动受限,无明显晨僵,有口眼干。因患者出现双下肢可凹性水肿,于外院查血免疫球蛋白(IgG,IgA,IgM)、补体均降低,γ球蛋白8%,予“胸腺肽”静点,次日出现全身充血性丘疹,高热、寒战,停药后皮疹消退。拟诊“普通变异型免疫缺陷病”,给予静脉免疫球蛋白,用药时出现寒战、血压下降,遂第一次被收入我院。入院后患者仍持续高热,并出现四肢网状青斑,皮下瘀斑,伴四肢麻木、疼痛、无力。查血红蛋白(Hb) 8.0 g/dl,尿常规:蛋白 15~30 mg/dl,肾功能正常,红细胞沉降率(ESR) 39 mm/1小时,C反应蛋白(CRP) 9.09 mg/dl,γ球蛋白11.4%,IgG 4.73 g/L(7~17 g/L),IgA 0.3 g/L(0.7~3.8 g/L),IgM 0.55 g/L(0.6~2.5 g/L),IgD、IgE正常,C3 57.7 mg/dl(85~193 mg/dl),C4<10.0 mg/dl(12~36 mg/dl),CH50<40 U/dl(50~100 U/dl),CD4/CD8=29.2%/30.8%,抗核抗体(ANA)、抗dsDNA抗体、抗可提取核糖核抗原(ENA)抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)、类风湿因子(RF)均(-);眼科:眼干燥症。口腔科:唾液分析、唇腺活检不支持口干燥症。颈部超声及MRI均提示颈部多个淋巴结肿大。胸部CT:左肺感染,右肺尖陈旧性病灶;腹部CT:肝、脾大。肌电图:上下肢周围神经源性损害,未见肯定肌源性损害。外院腓肠肌活检我院会诊:肌肉小血管壁纤维素样坏死,急性及慢性炎性细胞浸润及血管周围炎。

诊断 经多科会诊考虑为结节性多动脉炎(PAN)。

予泼尼松40 mg/d,环磷酰胺(CTX) 0.2 g静脉推注,3次/周,患者体温降至正常,皮疹消退,四肢麻木无力减轻,出院。出院后泼尼松逐渐减量,并停用CTX,病情稳定,定期复查血Ig均低于正常。患者再次畏寒,发热,体温38.5℃,当时泼尼松用量为7.5 mg/d ,遂第二次收入院。

既往史 60年代起反复肺部感染,70年代患“肝炎”、“骶髂关节结核”,治愈。1997年因舌根部淋巴组织增生2次手术治疗。有磺胺药物和食物过敏史。

入院查体 Bp 112/55 mmHg 库兴貌,颈部可及数枚直径0.5~1.5 cm大小淋巴结,活动好,轻压痛,右侧颌下可及一直径3 cm包块,表面光滑,活动好,无压痛,心肺(-),腹平软,肝肋下未及,脾肋下7 cm,四肢关节无红肿,双下肢可见散在红色皮疹,不高出皮面,压之不褪色,双下肢可凹性水肿,双侧足背动脉搏动弱,双侧腓肠肌压痛。入院后查血IgG 2.73 g/L,IgA 0.14 g/L,IgM 0.29 g/L。γ球蛋白9.4%。C3 67.7 mg/dl(60~150 mg/dl),C4 10 mg/dl(12~36 mg/dl),CH50 1.6 U/ml(26~55 U/ml)。T细胞亚群: T4细胞计数下降,CD4/CD8 0.6。ESR 17 mm/1小时 ,CRP 7.38 mg/dl。ANA、抗dsDNA抗体、抗ENA、ANCA均阴性,血培养、痰培养、痰抗酸染色未见异常。复查颈部MRI、胸腹CT较前无明显变化。

考虑PAN病情活动,同时合并普通变异型免疫缺陷,将泼尼松剂量增至40 mg/d,患者仍反复出现发热,伴心悸、胸闷、气短、头痛,双侧球结膜水肿,血压高,最高达200/100 mmHg。补白蛋白、利尿、扩血管治疗无效,将泼尼松增至60 mg/d,并加用霉酚酸脂0.5,2次/d,体温正常,但出现血水便,肾功能恶化(尿素氮 74 mg/dl ,肌酐 2.8 mg/d), 予CTX 0.4g,甲泼尼龙0.5 g/d冲击,连续3天,此后琥珀酸氢化可的松300 mg /d,间断予CTX 0.2g。将静脉免疫球蛋白,逐渐加量至5 g /d。4天后患者突发喘憋,咳嗽、咯粉红色泡沫痰,低氧血症,考虑急性左心衰,停用静脉免疫球蛋白,对症处理后患者症状缓解,颜面及双下肢水肿消退,肾功能逐渐正常。将泼尼松逐渐减量,因患者血白细胞下降,停用CTX(总量2.8g),再次加用霉酚酸脂0.5/d。患者病情平稳,复查血免疫球蛋白仍持续低下,IgG 1.25~1.48 g/L,IgA 0.13~0.15g/L,IgM 0.13~0.15 g/L,出院。

病例讨论

本例特点:(1)老年女性,起病隐匿;(2)以间断发热、多关节肿痛,网状青斑,伴四肢麻木疼痛无力为主要症状,有腓肠肌压痛;(3)肝、脾及多部位浅表淋巴结增大,舌根部淋巴组织增生;(4)肌电图提示上下肢周围神经源性损害,腓肠肌活检示肌型小血管壁纤维素样坏死,急性及慢性炎细胞浸润及血管周围炎。

患者有发热、网状青斑、腓肠肌压痛、外周神经病变,结合腓肠肌活检示血管炎累及肌层血管,临床上符合PAN的诊断。PAN临床表现多样,病程进展速度不等,取决于受累组织器官及程度。全身各组织器官均可受累,以皮肤、外周神经、肾脏、消化道受累最为常见。该患者病程初期表现为皮肤、外周神经病变,后病情进展,出现血水便、肾功能恶化,故应积极用激素联合免疫抑制剂治疗。

同时该病人病程中反复有呼吸道感染,血清IgG、IgA、IgM降低,随着免疫抑制剂的应用,病人的血清IgG明显不足(1.43 g/L),IgA缺乏 及IgM低下,CD4/CD8比值下降,因此考虑该病人合并普通变异型免疫缺陷(CVID),其中以抗体缺陷为主,同时有细胞免疫缺陷。

CVID也称为获得性低丙种球蛋白血症或特发性迟发免疫球蛋白缺乏症。发病年龄不定,多见于青壮年,男、女患病比例基本一致。与其他免疫缺陷病相同,CVID患者表现为抗感染能力低下,容易发生反复或持续的感染,有些患者因慢性肺疾患才被发现为CVID。还可伴有自身稳定和免疫监视功能异常,而致并发自身免疫性疾病、过敏性疾病及恶性肿瘤的机率增高。

CVID患者临床表现多样,以肺、鼻窦反复感染为最常见的症状,可发生不同寻常的肠道病毒感染、慢性脑膜炎、皮肌炎样综合征等。还可发生吸收不良综合征、萎缩性胃炎、胃酸缺乏、肠道结节状淋巴滤泡增殖等胃肠道疾病。此外还易患恶性贫血、溶血性贫血、甲状腺疾病、白癜风、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫病,但合并血管炎的报道较少,国内尚无CVID合并血管炎的报道。约25%的患者有脾肿大和(或)弥漫性淋巴组织增生。50~60岁女性淋巴瘤的发生率增加438倍。免疫改变表现为抗体和IgG明显不足(总Ig低于3.0 g/L、IgG低于2.5 g/L),往往伴IgA缺乏和IgM低下,血清抗体滴度降低,特异性抗体缺乏,  T细胞CD4/CD8比例下降。虽然CVID患者循环中B淋巴细胞数量正常,但在体外用美洲商陆有丝分裂原刺激时,即使与正常T细胞共同培养,患者血淋巴细胞也不能分化为产生免疫球蛋白的细胞,所以,考虑可能是B细胞存在内在缺陷。本病治疗原则上以静脉内免疫球蛋白(IVIG)替代为主,每3~4周1次,静脉注射400 mg/kg。

该患者最初时仅表现为血IgG、IgM和IgA水平轻度降低,但因病人对丙种球蛋白过敏,未能给予补充,免疫缺陷未得到控制,以后并发自身免疫病,随着免疫抑制剂的应用,病人免疫缺陷进一步加重。先天性或获得性低丙球蛋白血症者自身免疫病的发生率高达14%,而正常人群的发生率仅0.001%~0.01%,因此对免疫缺陷做出早期诊断,恰当处理,积极治疗可能使不少免疫缺陷病人预后大为改观,同时也可减少自身免疫病的发生。


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