9月3日消息 - IBD是一种常见的慢性肠道疾病，包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。

    糖皮质激素（GC）是治疗炎症性肠病（IBD）的有效抗炎药物之一，但是，有研究显示，即使使用大剂量的糖皮质激素，仍有20%～30%的IBD患者存在激素治疗失败现象，即“激素耐药”，这往往给患者带来严重的经济负担和不必要的激素相关不良反应损害。因此，探索IBD“激素耐药”机制，及早识别“激素耐药患者”具有重要意义。

糖皮质激素的抗炎作用机制
糖皮质激素（GC）具有抗炎作用，该作用主要是通过与糖皮质激素受体（GR）结合，经不同途径而产生的。GC抗炎作用的经典机制包括直接和间接基因调控作用，前者是GC-GR复合物转移到细胞核内，以同型二聚体形式与GC应答元件（GRE）结合，上调或抑制基因表达；后者是GC-GR复合物不直接与GRE结合，而是通过作用于转录因子来抑制炎症基因的表达及转录后调控。

    激素耐药的作用机制

    P-糖蛋白170水平上调

    多药耐药基因（MDR）1表达广泛，其编码产物P-糖蛋白170是一种细胞膜ATP依赖泵，有药物流出泵活性，可阻止药物进入细胞内，并将进入到细胞内尚未发挥作用的疏水性药物泵出细胞外。

    研究显示，药物治疗失败的UC患者外周血淋巴细胞MDR表达显著高于对照组和非活动期UC患者。药物治疗失败的CD患者外周血淋巴细胞MDR的表达明显高于对照组和非活动期CD患者。

    GR表达上调

    糖皮质激素受体（GR）属于核受体超家族，主要有GRα和GRβ两种异构体。GRα可与GC结合，形成GC-GR复合物，通过与DNA、转录因子等结合来修饰目标基因的转录活性。GRβ不与任何配体结合，不能激活转录。GRβ可形成同源二聚体与DNA结合，也可与GRα形成异源二聚体，干扰GRα的功能，是一个负性调节因子。

    有研究显示，活动期激素耐药型CD患者，外周血单个核细胞的GRβ mRNA表达显著高于GC有效型CD患者及非活动期CD患者。

    还有研究显示，UC患者结肠黏膜GR表达与激素治疗反应相关，激素耐药组患者肠黏膜GRβ＋细胞明显多于激素有效组。

    转录因子异常活化

    核因子（NF）-κB是受GC-GR复合物影响最常见的转录因子，可激活多种炎症基因的转录，调节细胞因子生成。

    研究显示，激素耐药UC和CD患者与激素敏感患者相比，结肠中NF-κB表达细胞存在明显差异，激素耐药者活化的NF-κB主要由上皮细胞表达，激素敏感者主要由固有层巨噬细胞表达。

    巨噬细胞移动抑制因子

    巨噬细胞移动抑制因子（MIF）是一种具有抗激素活性的促炎因子，可由GC诱导生成。

    有研究显示，激素耐药型UC患者结肠单核细胞MIF的表达升高，给予MIF抗体后，可恢复激素对该细胞的抗炎活性。

    在类风湿关节炎和系统性红斑狼疮的研究中也可见类似结果。提示在激素耐药相关的疾病中，抗MIF治疗可能有效。

]    人MIF是位于22号染色体q11.23区的单拷贝基因，包含3个外显子。目前已知的MIF基因在-173G/C、

    +254T/C和+656C/G处存在多态性位点。此外，在-794处存在CATT（5－8）串联重复序列。在这些多态性位点中，以MIF-173G/C位点单核苷酸多态性与疾病的关系最为密切。

    我们对UC患者（n=53）与对照者（n=80)进行了MIF-173G/C基因多态性检测，记录研究对象的临床资料，并对不同基因型与疾病表现和治疗效果的相关性进行评价。

    结果显示，UC患者肠外表现的出现存在基因易感性，UC患者MIF-173位点C等位基因出现者有肠外表现的风险高。UC患者的肠外表现可能与5-氨基水杨酸类药物治疗效果有关，不伴肠外表现的UC患者5-氨基水杨酸类药物治疗有效的可能性大。UC患者肠外表现可能与激素疗效有关，伴肠外表现者激素耐药发生风险高。

    Th17/Th2细胞 对激素处理的反应

    有研究显示，嗜酸细胞性哮喘约占所有哮喘发病的50%，T辅助细胞（Th）17细胞亚群及其释放的白介素（IL）17等细胞因子在该病的发病中起重要作用，并且有大量研究显示，非嗜酸细胞性哮喘患者对激素治疗反应差。在UC的发病中，Th2和Th17通路同样起重要作用。

    Th17是否与IBD激素耐药发生有关？我们设计了以下研究。在体外环境下，将DO11.10 卵白蛋白（OVA）特异性T细胞受体转基因小鼠的初始CD4＋T淋巴细胞极化诱导为Th17和Th2细胞，同时给予不同浓度的地塞米松处理，检测在给予地塞米松处理后两种细胞分泌细胞因子的变化，探讨Th17/Th2细胞对激素处理的敏感性是否存在差异。

    结果显示，体外诱导的抗原特异性Th2细胞高表达IL-4、IL-5和IL-13，而Th17细胞则高表达IL-17和IL-22。Th2与Th17细胞对激素的反应存在差异，Th2细胞对激素更加敏感。

    该研究证实，在UC等以Th2/Th17为共同发病机制的疾病中，Th17介导了激素耐药的发生。

    激素耐药预测

    在激素应用前预测激素耐药发生风险有助于制订合理的临床治疗方案。

    一项回顾性研究显示，通过风险指数可确定患者发生激素耐药的低、中、高风险，有助于临床医师确定患者是否需要早期选择二线药物治疗或者结肠切除。

    有研究显示，IBD患者入院治疗当天的大便次数（0～4分）及结肠扩张程度（4分）和治疗第1天的低白蛋白血症（1分）是结肠切除的主要预测因素。根据风险指数可以将患者分为低风险组（11％，0～1分）、中度风险组（45％，2～3分）和高风险组（85％，≥4分）。评分≥4分预测药物治疗失败的敏感性和特异性可达85%和75%。

    一项关于重度UC患者对激素治疗反应的荟萃分析（1974-2006年间的19项研究）显示，至少有20个变量可预测激素治疗失败，但仅病变范围、大便次数、体温、心率、C反应蛋白、白蛋白及放射学评估等少数几个变量可重复性好。

    我们对我院在1995年1月至2009年12月间收治的210例活动期UC患者的临床资料进行分析，将其中接受激素治疗的患者分为激素有效组、激素耐药组和激素依赖组。

    结果显示，活动期UC患者占接受激素治疗者的42.4%，激素耐药型UC患者占接受激素治疗患者总数的24.7%，与国外研究结果相近。校正混杂因素后的分析显示，男性患者[比值比（OR)为4.07]和低血清白蛋白（<35 g/L，OR为1.18）患者更容易发生激素耐药。

    在IBD激素耐药的临床研究方面，目前存在着预测耐药发生的因素较多且重复性较差的问题，而且上述研究均为回顾性研究，尚需要进行大规模前瞻性研究来进一步证实。我们在IBD激素耐药方面的研究任重而道远。