肝性脑病(HE)是由急、慢性肝功能衰竭或各种门 - 体分流引起的、以代谢紊乱为基础的、并排除了其他已知脑病的中枢神经系统功能失调综合征.

HE是严重肝病常见的并发症及死亡原因之一.临床上可表现为程度和范围较广的神经精神异常,从只有用智力测验或电生理检测方法才能检测到的轻微异常,到人格改变、行为异常、智力减退,甚至发生不同程度的意识障碍.

亚临床或隐性 HE 指无明显临床表现或生物化学指标异常,仅能用精细的智力测试和(或)电生理检测才可诊断的 HE.HE 是肝病的最后阶段,实质是肝功能衰竭的最终临床表现.

HE 的发生机制尚未完全阐明,目前提出的假说主要有:氨中毒学说、代谢紊乱学说、氨基酸代谢失衡学说、锰中毒学说、Y- 氨基丁酸学说等 '根据病因不同将 HE 分为 3 种类型:A 型:即急性肝功能衰竭相关肝性脑病;B 型:即门静脉 - 体循环分流相关肝性脑病;C 型:即肝硬化相关肝性脑病,伴门静脉高压或门静脉 - 体循环分流.

C 型肝性脑病以慢性反复发作的性格与行为改变、言语不清、甚至木僵、昏迷为特征,常伴有扑翼样震颤、肌张力增高、腱反射亢进、踝阵挛或巴宾斯基征(Babinski)阳性等神经系统异常表现.在我国,大多数 HE 为 C 型,而 A 型及 B 型相对较少.

HE 的诊断主要依据急性肝衰竭、肝硬化和(或)广泛门 - 体静脉分流病史、精神神经异常的表现及血氨测定等辅助检查,并排除其他精神神经异常.

HE 是肝病患者主要死亡原因之一,早期识别、及时治疗是改善其预后的关键.* 轻微型 HE 患者常有生活质量和工作效率下降,因此,应积极筛査和防治轻微型 HE.

治疗 HE 的原则是寻找、去除诱因,保持内环境稳定、减少肠源性氨和毒素生成以及吸收,保护肝功能和促进肝细胞再生、介质神经递质的平衡,积极预防并治疗并发症,纠正酸碱平衡及电解质紊乱,预防呼吸道感染、改善肝及脑的供氧状态,防止出血、休克等,釆取综合性、多环节的治疗方案,人工肝系统作为缓解症状措施,外科手术则作为各类 HE 的最终治疗手段.

一、去除诱因

HE 的常见诱因为感染、上消化道出血及水电解质、酸碱平衡紊乱等.感染导致的 HE 因病原菌多为肠道菌群,可选择二三代头孢、氨类、鱗酮类抗生素控制感染.上消化道出血导致血容量降低和胃肠道内积血使肠道产氨增加,均可诱发或加重 HE.

有出血倾向的患者可使用维生素 K、抑酸药物,必要时可行消化道内镜或外科手术治疗食管胃底静脉曲张.

水电解质、酸碱平衡紊乱也是导致 HE 的重要诱因,而 HE 患者肝功能恶化时又加重了机体的代谢紊乱和内环境失衡,形成恶性循环,应监测患者水电解质、酸碱平衡变化情况,根据结果及时补充,避免利尿过多或大量放腹水.根据前 I 天的尿量决定每日补液量(尿量 +1000ml),总量应控制在 2500ml 之内.

二、营养支持治疗

HE 患者常常食欲欠佳或已处于昏迷状态,不能进食,需要积极给予营养支持.禁止蛋白质摄入会使患者营养不良而导致其预后恶化,维持正氮平衡可刺激肝细胞的再生、增加肌肉解除氨中毒的能力,从而对脑病起到缓解作用.

欧洲肝病肠内营养指南建议肝病患者每日供应非蛋白质热量 146-167kJ/kg,并给予每日 1.2~1.5g/kg 的蛋白质摄入 '对 HE 患者蛋白质的摄入问题应该把握以下原则:

(1)急性 HE 及 3、4 期 HE 开始数日要禁食蛋白质,清醒后每 2-3d 增加 I0g,逐渐增加蛋白质至每日 0.5~1.2g/kg;1、2 期 HE 则开始数日给予低蛋白质饮食(20g/d),每 2-3d 增加 10g,如无 HE 发作,则继续增加至每日 1.2g/kg;

(2)慢性 HE 患者则无禁食必要;

(3)蛋白质摄入量为每日1.0-1.5g/kg;

(4)主张口服支链氨基酸制剂;

(5)蛋白质种类以植物蛋白质为主,其次是牛奶蛋白质.

三、药物治疗

不吸收双糖:不吸收双糖在肠道中分解产生的有机微粒可增加肠腔渗透压,再加上其酸性产物对肠壁的刺激作用可产生轻泻的效果,有利于肠道内氨及其他毒性物质的排出.

不吸收双糖作为益生元在结肠内还可抑制产氨、产尿素酶细菌的生长,减少氨的产生.乳果糖和拉克替醇(乳梨醇)为肠道不吸收双糖,能酸化肠道,减少氨的吸收.乳果糖是治疗 HE 的一线药物,不仅可有效预防肝硬化患者 HE 的复发,对肝硬化上消化道出血患者 HE 的发作也有良好的预防作用’其杂糖含量低,对于有糖尿病或乳糖不耐受患者也可应用.

乳果糖治疗 HE 常用剂量是15~30ml/ 次,每天 2~3 次,口服,以每天产生 2~3 次软便为宜.当患者昏迷无法口服时,可给予保留灌肠.拉克替醇甜度较低,治疗 HE 与乳果糖疗效相当,推荐初始剂量为 0.6g/kg,分 3 次于就餐时服用,以每日 2 次软便的标准调节剂量.

门冬氨酸 - 鸟氨酸(OA):OA 可以增加氨基甲酰憐酸合成酶及鸟氨酸氨基甲酰转移酶的活性,促进脑、肝、肾利用氨合成尿素和谷氨酰胺,从而降低血氨水平.门冬氨酸还参与肝细胞内核酸的合成、间接促进肝细胞内三羧酸循环的代谢过程,以利于肝细胞的修复.

研究结果表明,20g/dOA静脉输注,可明显降低空腹血氨与餐后血氨水平,并改善 HE 患者的精神状态分级口服 OA 亦可改善 HE 患者数字连接试验、扑翼样震颤及脑电图的检査结果.

精氨酸:是肝脏合成尿素的鸟氨酸循环中的中间代谢产物,可促进尿素的合成而降低血氨.此外精氨酸可以酸化血液,减少氣对中枢神经系统的毒性作用.

但是精氨酸的作用依赖于肝功能,肝衰竭患者效果较差.25% 的盐酸精氨酸 40~80ml 加人葡萄糖中静脉输注,每日 1 次.

谷氨酸盐:谷氨酸钠、谷氨酸钾可与氨结合形成谷氨酰胺和水以排出体外,从而降低血氨水平.但目前认为谷氨酸盐只能暂时降低血氣水平,不能透过血脑屏障而降低脑组织中的氨水平,且可诱发代谢性碱中毒,反而加重 HE.

另外,脑内过多的谷氨酰胺产生高渗效应,参与脑水肿的形成,不利于 HE 的恢复.因此,目前临床上已不再推荐使用.

BCAA:因肝脏代谢功能减弱,使促进假性神经递质合成的芳香族氣基酸过多地与 BCAA 竞争性透过血 - 脑脊液屏障,从而导致 HE.口服或静脉输注(250-500ml/d)以 BCAA 为主的氨基酸混合液,可纠正氨基酸代谢不平衡,抑制大脑中假性神经递质的形成.

但有研究结果表明,BCAA代谢在急性肝衰竭患者体内降低,而在慢性肝衰竭患者体内增高,提示前者不宜补充 BCAA 制剂,后者则可补充 BCAA 制剂.因此,BCAA 的应用需根据不同类型肝衰竭患者体内 BCAA 代谢情况进行区别对待.

肠道非吸收抗生素:肠道微生物在 HE 发病中发挥重要作用.口服抗生素可以减少肠道中产氨细菌的数量,有效治疗 HE.过去曾用新霉素、甲硝唑等抗生素抑制结肠细菌的过度生长,但长期用药的风险、不良反应及细菌耐药性等问题存在很大争议.非氣基 J 睹苷类抗菌药利福昔明是利福霉素的衍生物,具有广谱、强效的抑制肠道内细菌生长,口服后不吸收,只在胃肠道局部起作用,可以广谱、强效地抑制肠道内细菌生长,已被美国食品药品管理局批准用于治疗 HE.

口服剂量为 550mg/ 次,2 次 /d,我国批准剂量为400mg/ 次,每 8h 口服 I 次.有研究结果显示,在治疗慢性 HE 时利福昔明与乳果糖、新霉素效果相当或更优.

调节神经递质的药物:HE 与 Y- 氨基丁酸神经抑制受体和N- 甲基 -D 天门冬氨酸 - 谷氨酸兴奋受体的信号失衡有关.

理论上应用氟马西尼、纳洛酮、溴隐亭、左旋多巴和乙酰胆碱酯酶抑制剂均是可行的.但将这些药物应用于 HE 的临床试验并未见到显著的临床益处,不推荐常规使用.

微生态制剂:微生态制剂包括益生菌、益生元和合生元,他们可以增强宿主肠道内有益菌群如乳酸杆菌的生长,并减低有害菌群如产脲酶菌的生长,可以改善肠上皮细胞的营养状态,降低肠道通透性,从而减少细菌易位和内毒素血症,并可以改善高动力循环状态 i 还可以减轻肝细胞的炎症和氧化应激状态’从而增加肝脏氨的清除能力.

四、人工肝支持治疗

人工肝支持治疗可分为非生物型、生物型及混合型三种,但目前用于辅助治疗 HE 的主要是非生物型,包括血液透析、血液滤过、血浆置换、血液灌流、血浆吸附等方式.这些治疗模式在不同程度上有效清除血氨、炎症因子、内毒素及胆红素等,改善肝衰竭患者 HE 症状.

人工肝支持系统可代替肝脏的部分功能,清除体内积聚的毒物,为肝细胞再生提供条件和时间,也是等待肝移植术的过渡疗法,可用于治疗急、慢性 HE,2 期以上 HE 患者需慎用血浆置换.但如果是急性肝衰竭或终末期肝病晚期,则肝移植术是唯一有希望的治疗措施.这些治疗方法需要有经验的专科医师操作指导,并需患者及家属知情同意.

总之,HE 的发病机制仍未明确,其发生可能与多种因素有关,因此,提倡在多环节对疾病进行预防及治疗.治疗 HE 的方法很多,目前认为传统治疗方法如低蛋白质饮食、清洁肠道、口服广谱乳果糖与抗生素等仍具重要性,随着医学的发展,新的治疗方法也逐渐显示出优势.

在针对具体患者时,更应结合患者具体情况,甄选合适患者的治疗措施,因人施治,个体化、综合治疗,才能达到满意的治疗效果.