1998年，在美国国立心脏、肺和血液学研究所(NHLBI)、美国国立卫生研究院(NIH)和世界卫生组织(WHO)的协作下，全球慢性阻塞性肺病防治倡议(GOLD)开始启动实施，并于2001年发表了第一份报告，即慢性阻塞性肺病(COPD)诊断、治疗和预防全球策略。10余年来，GOLD科学委员会通过检索和筛选有影响力的文献和研究结果，对GOLD报告不断更新。自2014年1月至12月新检索出的312篇研究中，31篇被认为对2015年1月中旬的GOLD报告更新产生影响。基于这些最新研究，2015年新版GOLD报告只是在原基础上对某些内容进行了修改和增加，而COPD的定义、病情评估、稳定期及加重期的治疗则与2014年版报告无原则上的区别。本报特邀北京大学第三医院的姚婉贞教授对2015年新版GOLD报告进行解读。

哮喘-COPD重叠综合征以全文形式再次发布
       

2014年，GOLD和全球哮喘防治倡议(GINA)科学委员会共同商定并正式提出“哮喘-COPD重叠综合征(ACOS)”的名称，在2014年版GOLD报告中仅有简要的背景摘要，在2014年版GINA报告中正式全文发表。
       

此次2015年新版GOLD报告专门设附录以全文形式介绍了ACOS，包括定义、临床特征描述、临床上如何分步确定ACOS(五步法)等。但与2014年版的GINA报告中的ACOS部分相比，并未做任何修订和更新。
       

ACOS以持续性气流受限为特征，通常既有哮喘又有COPD的症状特点。当患者所具有的哮喘和COPD的症状特点数量相似时，就应考虑ACOS的诊断。此外，如果其吸入支气管扩张剂后1秒用力呼气容积(FEV1)/用力肺活量(FVC)，同时伴有可逆性或显著可逆性气流受限，即符合ACOS诊断。
       

ACOS的提出具有临床实际意义，当患者同时具有哮喘和COPD特点时，至少专家共识能提供一个可被临床医生接受的疾病名称。而且此类患者病情重、肺功能下降快、预后差、医疗资源消耗更多，在临床上应引起高度重视。
       

但ACOS仍然存在很多问题有待解决。①由于此前所有的哮喘和COPD临床试验中，ACOS患者都是尽量被排除在外的，所以目前对ACOS的诊断标准尚不完全统一。因此，ACOS章节的制订大多基于专家共识，而不是循证医学证据。②ACOS是在哮喘和COPD各自定义的基础上提出的一种对临床特征的描述，而非正式的定义。ACOS是哮喘和COPD的合并存在，还是慢性气流受限疾病中的一个特殊亚型，指南并未提及。③ACOS患者的病情评估是遵照COPD病情评估体系(ABCD分组)还是哮喘病程监测体系，治疗策略是按照ABCD分组结果选择还是按照哮喘的3个环节、5个阶段进行治疗，这些目前还尚不清楚。④从2014年1月GOLD正式提出ACOS至今已一年时间，但其对于ACOS并未做任何修订和更新，这令人略感失望，但同时也说明有很多问题还需假以时日，进行进一步的深入研究。

吸入糖皮质激素的使用及撤除
       

目前临床不主张对COPD患者采用单独吸入糖皮质激素(ICS)治疗，多与长效支气管扩张剂如β受体激动剂联合使用。依照GOLD报告，在FEV1<60%预计值的COPD患者中，ICS能改善症状，提高生活质量，减少急性加重频率(A类证据)，目前推荐C级和D级患者使用。
       

由于吸入激素存在一定副作用，尤其是近年来报道ICS可导致肺炎发生风险增加，且在2014年版GOLD报告中提到，部分患者突然停用ICS可能导致COPD急性加重。因此，2015年新版GOLD报告中新增加引用一篇发表于2014年《新英格兰医学杂志》的文献(WISDOM研究)：重度以上稳定期COPD患者分别接受噻托溴铵、沙美特罗和氟替卡松(1000μg/d)三药联合吸入治疗6周后，在12周内逐渐停用氟替卡松，虽然肺功能明显下降(FEV1谷值在18周时下降38ml，在52周时下降43ml)，但并不增加急性加重风险。
       

该研究结果为临床稳定期重度以上COPD患者能否从三联治疗减为二联治疗提供了证据支持。但此研究中，患者停用ICS后还有沙美特罗和噻托溴铵双重支气管扩张剂做后盾，而以往的ICS撤除研究中，停用ICS后患者只剩一种长效支气管扩张剂做保护。这也再次说明COPD药物治疗的基石依然是支气管扩张剂，这在2015年版GOLD报告中也再次被强调。此外，逐步撤除ICS后，毕竟肺功能出现一定程度下降，FEV1降低(38~43ml)对于长期预后有无显著影响尚不明确。
       

因此，对于吸入激素治疗有顾虑或出现明显不良反应的患者，可考虑在3~4个月内逐步停用ICS，但需同时应用两种长效支气管扩张剂。而在COPD治疗中如何均衡保留与撤除吸入激素的利弊，还需综合考虑、仔细斟酌。

逐渐迈入GOLD殿堂的中国COPD循证医学研究
       

氧化应激和黏液高分泌在COPD的发病机制中具有重要作用。乙酰半胱氨酸(NAC)是一种已知的有效黏液溶解剂，可降低痰液黏度和弹性，改善黏液纤毛清除功能并调节炎症反应，还具有直接和间接抗氧化特性。2015年的新版GOLD报告中新增加引用了一篇发表于2014年《柳叶刀?呼吸病学》的文献，明确提出对于GOLD2级的COPD患者，大剂量N-NAC(1200mg/d)可以明显降低COPD急性加重频率。

这项研究是迄今为止NAC长期应用于COPD的最大的前瞻性、分层-随机化、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验，简称PANTHEON研究，由我国钟南山院士牵头，34家中国医院参与，共入选了1006例中重度COPD患者。这也是继羧甲司坦的PEACE研究之后，我国临床试验再次作为循证医学证据被GOLD报告引用，显示出我国临床试验研究的日益进步。
COPD稳定期的其他治疗维生素D
       

维生素D原本是人们与佝偻症抗争的发现，而近年来越来越多的证据表明，低水平的维生素D和肿瘤、糖尿病、心脏病以及呼吸系统疾病中的肺结核、吸烟相关肺损害、儿童呼吸道感染密切相关。
       

很多COPD患者确实存在血清25-羟维生素D水平降低。勒乌克(LehouckA)等的研究显示，中度至极重度COPD患者每4周补充10万IU维生素D，维持1年，对患者首次急性加重的时间、急性加重频率、肺功能、生活质量、死亡率均无显著影响。2015年新版GOLD报告明确提出，目前尚无证据显示补充维生素D会对COPD急性加重产生影响。
       

但该研究中30例血清25-羟维生素D水平严重降低(ng/ml)的患者在补充维生素D后，COPD急性加重率明显下降。可是因其不是多中心研究，样本量不够大(182例)，今后还需进一步扩大样本量，并进行亚组分析，可能会带来阳性发现。他汀类降脂药他汀类药物独立于其降脂作用之外的多效性，如抗炎、抗氧化、抗细胞凋亡和改善血管内皮功能等效应，近年来正日益受到重视。
       

一项大规模(纳入885例)、多中心(45个)、前瞻性、随机双盲安慰剂对照研究((STATCOPE研究)显示，辛伐他汀(40mg/d)口服12~36月虽可使COPD患者低密度脂蛋白和总胆固醇水平明显下降，但对急性加重频率无影响(P=0.54)。这一阴性结果也被明确写入2015年新版GOLD报告中。
西地那非
       

2015年新版GOLD报告新增一项有关西地那非的随机、双盲、安慰剂对照研究：对于COPD合并肺动脉高压的患者，西地那非(20mg，3次/天)联合康复治疗3个月对患者活动耐量无显著影响。无创机械通气对于COPD并发慢性高碳酸血症的患者，有时临床医生可能会推荐长期家庭无创通气。
       

鉴于2014年发表的两项随机对照研究在健康状况和生存率方面得出不一致的结果，2015年新版GOLD报告指出，目前的证据尚不足以对此项治疗制定推荐意见。

COPD急性加重（AECOPD）
       

AECOPD是COPD病程的重要组成部分，2015年新版GOLD报告中新增加了对AECOPD的危害以及影响因素的描述：因AECOPD导致住院的患者长期预后不佳，5年内死亡率约50%。导致预后差的独立危险因素包括高龄、低体质指数(BMI)、有合并症(如心血管疾病或肺癌)、既往因AECOPD住院史、AECOPD严重程度以及出院后仍需长期氧疗等。呼吸道症状重、生活质量差、肺功能差、活动耐量低、CT显示肺组织密度低和支气管管壁厚也是影响AECOPD后远期生存率的危险因素。

COPD与合并症
       

合并症之胃食管反流病
       

2015年新版GOLD报告第六章节“COPD与合并症”的代谢综合征部分，新增加了COPD与胃食管反流病(GERD)的相关内容：GERD是COPD急性加重的独立危险因素，可导致COPD患者生活质量下降。GERD可能会对肺造成影响，但具体机制尚不清楚，应不仅是单纯胃内酸性物质反流所致。质子泵抑制剂(PPI)是治疗GERD的常用药物，但对于合并COPD的GERD，还需进一步研究来确定最有效的治疗。
       

来自COPDGene的一项横断面研究显示，29%的COPD患者合并有GERD，女性占多数(50.9%)。与无GERD的患者相比，合并GERD的COPD患者更多地伴有慢性支气管炎症状和既往心血管事件，且呼吸困难程度更加严重[改良后英国医学委员会呼吸困难量表(mMRC)评分2.2对1.8]，生活质量更差[圣乔治呼吸问卷(SGRQ)评分41.8对34.9]。多变量模型分析显示，GERD与COPD患者较差的生活质量、既往频繁的急性加重相关。同时，对患者随访2年后发现，即使患者使用了PPI药物，GERD也与远期频繁的COPD急性加重相关。
       

众所周知，GERD可诱发或加重哮喘，而GERD与COPD的关系并没有受到临床的重视，以后还需进一步研究。
       

合并症之认知功能受损
       

2015年新版GOLD报告在第六章节“COPD与合并症”的末尾，新增加了COPD与认知功能受损的相关内容：认知功能受损是COPD的特征之一，COPD患者出现轻度认知功能受损的风险增高。目前对这一部分患者的治疗获益尚无研究证据，但当伴有原发性痴呆时，应进行相应评估和治疗。
       

总之，2015年新版GOLD报告的主要更新内容如上所述，使得我们对COPD的认识进一步提高，很多我们关注的话题在未来还需更多的临床研究去深入探讨。