摘要：背景近年来，麻醉药物对机体生长发育的影响，尤其是麻醉药物的致畸性及对脑神经发育的影响逐渐受到关注。目的探讨麻醉药物对机体生长发育的影响，并为麻醉药物的临床应用提供一定的指导。内容本文综述临床常用的麻醉药物，包括吸入麻醉药、静脉麻醉药及局部麻醉药对生长发育的影响。

趋向深入研究麻醉药物对机体不同器官和组织生长发育的影响及机制，对麻醉医生合理选择麻醉药物具有重要的指导意义。

影响机体生长发育的因素有很多，主要包括遗传、精神、营养、疾病、睡眠、锻炼、环境和气候等因素。临床上常用的麻醉药物可通过降低哺乳细胞活性，抑制DNA合成细胞分裂而影响生长发育。在研究氯胺酮和大鼠神经元凋亡的关系中发现，在麻醉剂量下，出生7天的幼鼠感觉运动皮质区和小脑神经元凋亡增加；高于麻醉剂量时则具有神经毒性。低剂量氯胺酮虽不影响神经元存活，但仍可引起树突发育障碍。氟烷能通过影响树突和突触的生长而损害脑的发育，并诱导麻醉后癫痫样发作，在婴幼儿和儿童中发生率极高。本文综述了临床常用的吸入麻醉药、静脉麻醉药及局部麻醉药对机体生长发育的影响。

1. 吸入麻醉药临床常用的吸入全身麻醉药氟烷、异氟烷、地氟烷等都会对发育期神经元的电生理功能产生一定影响［1］。此外，吸入麻醉药在一定条件下可导致鸡胚或啮齿动物畸形。有研究表明，吸入麻醉药作用于神经元可引起基因表达的改变及神经元凋亡，从而导致人体及动物认知能力的下降。Knill-Jones等进行大量的流行病学研究发现，长期暴露于吸入麻醉废气环境中的女性工作者，其自然流产率及畸胎出生率显著高于不接触吸入麻醉废气的妇女。而Boivin等针对过去10年麻醉废气高暴露人群的生育状况进行meta分析，进一步指出，长期吸入麻醉废气的孕期妇女自然流产的风险高于不接触麻醉废气的女性。但其具体作用机制现在还不十分清楚。

氟烷（halothane）

目前氟烷对于机体生长发育影响的研究报道较少。已有研究表明，孕早期大鼠暴露于氟烷或者其他吸入性麻醉药环境中，鼠胎的生长和结构均会出现异常。氟烷剂量增大时，母鼠流产率和鼠胎死亡率明显增加。当处于低温、低通气和喂养条件改变的环境中吸入氟烷，其致畸性显著增高。但在正常喂养和生理平衡条件下，孕早期大鼠暴露于氟烷、恩氟烷和异氟烷的环境中，无畸形鼠胎出现。

异氟烷（isoflurane）

国内外学者关于异氟烷对幼儿生长发育的影响鲜有报道，但已有报道表明异氟烷对幼龄小鼠的生长发育趋势存在一定影响。田振等研究异氟烷对幼龄小鼠生长发育趋势的影响时发现，异氟烷在一定时期内可以影响幼龄小鼠的生长发育趋势，其作用机制可能是异氟烷影响了位于下丘脑对瘦素释放的调节，使得幼龄小鼠的生长发育趋势受到影响［2］。但其对小鼠后天的生长发育是否有影响还需进一步研究。施庆余等应用1.5%异氟烷麻醉6h能诱导发育期SD大鼠皮层神经元凋亡增加，但海马神经元凋亡没有影响［3］。此外，亚剂量的异氟烷可促进C57BL/6新生小鼠脑细胞凋亡，对小鼠脑神经生长发育具有影响，此影响可能与其GABA受体激动作用相关。由于异氟烷在一定时期内可以影响幼龄小鼠的生长发育趋势，故临床医生在遇到幼儿麻醉时，应慎重选择全麻药物，避免影响患儿的正常生长发育趋势［4］。

七氟烷（sevoflurane）

汪世高等以小鼠为实验对象，吸入0.003%、0.01%和0.03%等低剂量七氟烷，每天2小时，每周连续5天，持续8周研究七氟烷对雌性小鼠繁殖能力的影响。结果显示，小鼠长期吸入0.03%七氟烷可导致雄性小鼠生殖功能异常，而长期吸入≤0.01%七氟烷对生殖功能未见影响。

氧化亚氮（nitrous oxide）

已证实，正常生理状态下，啮齿类动物吸入氧化亚氮后有轻微致畸性。有报道表明，动物暴露于高于50%的氧化亚氮环境24小时以上，致畸可能性将显著增加。氧化亚氮容易导致大鼠胚胎细胞增殖能力降低。研究已证实，氟烷和异氟烷均无致畸性，氧化亚氮与这两者联合应用，可防止氧化亚氮的致畸性出现，但对蛋氨酸合成酶活性仍有抑制作用，作用机制可能与氧化亚氮的血管收缩特性有关。因此，为预防氧化亚氮导致的动物发育迟缓和畸形，应用氧化亚氮麻醉的同时要补充蛋氨酸。

2. 静脉麻醉药

丙泊酚（propofol）

丙泊酚作为静脉麻醉药常应用于新生儿或儿童的麻醉。但近期Erasso DM研究发现给予年幼大鼠丙泊酚刺激后，与对照组比较，成熟神经元的数量会显著的减少［5］。另有报道表明，丙泊酚可剂量依赖性的诱导6天出生的大鼠急性神经营养失衡以及神经元凋亡。因此，长期使用丙泊酚麻醉时可能会对脑神经的发育产生一定的影响［6］。

硫喷妥钠（thiopental sodium）

关于硫喷妥钠对人体或动物生长发育的影响研究报道较少，尚有待进一步研究。Fredriksson A研究发现，给予10天出生后的小鼠硫喷妥钠5mg/kg刺激后，小鼠出现自发活动和学习中断，但体重与正常组比较无明显差别［7］。由此可看出，硫喷妥钠对脑组织的发育可能有一定程度的影响。

氯胺酮（ketamine）

一般认为，氯胺酮对机体生长发育及对脑神经的发育均有一定的影响［8］。吕宙等研究发现，氯胺酮对大头金蝇生长发育速度及发育期均存在一定影响，能抑制大头金蝇幼虫生长发育速度并相应延长发育过程，且氯胺酮剂量越大，对大头金蝇生长发育的抑制作用就越明显，其作用机制可能是氯胺酮影响大头金蝇体内的代谢过程。谭蕾等研究表明，氯胺酮能够诱导大鼠发育期海马神经元凋亡并减少突触形成，其机制可能与参与神经元突触形成的突触素Ⅰ表达减少有关。

3. 局部麻醉药

普鲁卡因（procaine）

在以小鼠、大鼠、兔为实验对象进行的局部麻醉药致畸胎性研究中，分别给予临床等效剂量的普鲁卡因、丁卡因、布比卡因和狄布卡因。结果表明，局麻药中只有普鲁卡因能导致畸胎。临床研究显示，普鲁卡因的毒性反应发生在麻醉诱导后的10～30分钟，表现为肌肉、脉搏和血压的变化。普鲁卡因的毒性个体差异很大，且与静脉滴注速度相关，如单位时间内进入机体的普鲁卡因量过多，超过机体的代谢率，即可发生中毒反应。

利多卡因（lidocaine）

以剂量为10mmol/L利多卡因作用于细胞，持续15min，神经元出现死亡，并且死亡的数量与接触利多卡因的剂量呈正相关，即随着利多卡因剂量的增加，神经元死亡的数量越多。利多卡因对细胞产生的毒性作用机制尚未阐明，目前已证实与其电压依赖性的钠通道无关。此外，利多卡因对心血管系统有不良作用，主要表现为抑制作用，动物实验表明，引起中枢毒性反应3倍以上的利多卡因量可导致心血管的不良反应。

可卡因（cocaine）

有研究表明，胎儿脑部发育迟缓可能与母亲孕期使用可卡因有关。王玉蓉等调查孕期使用可卡因的患者，发现孕期可卡因暴露组与未暴露组胎儿头颅尺寸有显著的统计学差异，进一步发现孕期暴露于可卡因的母亲所产婴儿，其头围/出生体重成比例减少。而且，宫内暴露可卡因的新生儿表现为不同程度的神经损害，对神经系统的损害程度与孕期可卡因的使用时间和剂量有关，常规剂量短期使用导致轻度的暂时性的神经行为异常综合征；长期大剂量使用可导致严重的生长和智力发育迟缓。宋君在研究可卡因对胎鼠生长发育的影响时发现，妊娠期低剂量使用可卡因并不能导致母鼠流产和死胎数量的增加，当剂量达到40mg/（kg•d）中等剂量时，使用时间达到5天以上时，才能使母体的流产率和死亡胎儿的比例明显增加。实验还发现，妊娠期给予可卡因引起母鼠摄食量减少、营养不良、体重增长缓慢，且与给药剂量呈正相关，给药剂量越大，母鼠摄食量越少，体重增长越慢。可卡因引起胎儿发育迟缓机制是由于可卡因通过胎盘产生直接毒性；可卡因引起胎儿脑发育障碍由于其作用于单胺类神经递质。

另有研究报道，可卡因能影响男性生殖系统。刘剑新等研究已证明，长期暴露于可卡因的大鼠，其生育能力明显受到影响，在实验中，将大鼠暴露于可卡因80天左右，大鼠体重明显减轻，证实长期使用可卡因还会影响大鼠的生长发育。鉴于人体和动物生理基础的差异，用鸡胚、鼠等小动物所得实验数据并不能完全适用其他实验对象，尤其是人类。虽然研究证实长期使用可卡因会影响雄性大鼠的生长发育和繁殖能力，但可卡因对男性生殖系统的影响仍缺乏科学的证据。

罗哌卡因（ropivacaine）

目前，罗哌卡因对生长发育的影响尚存在一定争议。王玲玲研究表明，罗哌卡因可导致幼鼠中枢神经毒性，影响突触的可塑性。此外，罗哌卡因可影响其学习记忆能力：单次惊厥大鼠表现为一过性的学习能力障碍，而反复惊厥大鼠学习记忆能力障碍持续至成年后。机制可能与突触可塑性破坏、海马突触素表达下调、CamkⅡ及p-CREB表达下调有关。而付卫星等随机选择要求阴道分娩的初产妇200例观察，结果表明罗哌卡因联合舒芬太尼用于分娩镇痛，两者合用安全、有效，对12个月内婴幼儿生长、体重、身高、头围，对新生儿智力和运动发育均无显著影响。
近年来，麻醉药对机体生长发育的影响，尤其是麻醉药的致畸性及对脑神经发育的影响逐渐受到关注。因此，了解麻醉药对机体生长发育的影响，选择合适的麻醉药具有重要的临床意义。

参考文献
1. 赵以林，罗爱林.吸入性全身麻醉药对发育期神经元的电生理功能影响研究进展［J］.医学综述，2011，17（6）：1069-1071.
2. Narita M，Soma M，Mizoguchi H，et al.Implications of the NR2B subunit-containing NMDA receptor localized in mouse limbic forebrain in ethanol dependence ［J］.Eur J Pharmacol，2000，401（2）：191-195.
3. Wise-Faberowski L，Zhang H，Ing R，et al.Isoflurane-induced neuronal degeneration：anevaluation in organotypic hippocampal slice cultures ［J］.AnesthAnalg，2005，101 （3）：651- 657.
4. 施余，罗爱林，李世勇,等.米诺环素对异氟垸诱导的发育神经元毒性的保护作用［J］.临床麻醉学杂志，2011，27（9）：79-81.
5. Erasso DM，Camporesi EM，Mangar D，et al.Effects of isoflurane or propofol on postnatal hippocampal neurogenesis in young and aged rats ［J］.Brain Research，2013，1530：1-12.
6. 马万，孟尽海，袁文俊,等.丙泊酚对发育期大鼠皮质神经元钙离子的影响［J］.宁夏医科大学学报，2014，12：1317-1320.
7. Fredriksson A，Ponten E，Gordh T，et al.Neonatal exposure to a combination of N-methyl-D-aspartate and gamma-aminobutyric acid type A receptor anesthetic agents potentiates apoptotic neurodegeneration and persistent behavioral deficits ［J］.Anesthesiology，2007，107（3）：427-436.
8. 谭蕾，罗爱林，向强,等.氯胺酮、咪达唑仑及丙泊酚对发育期神经元细胞内钙的影响［J］.第四军医大学学报，2009，30（5）：405-407.

林蓉简介

西安交通大学医学部药理学教授，博士生导师。中国药理学会抗炎免疫专业委员会常务委员、中国药理学会麻醉药理专业委员会委员、中国药理学会生化与分子药理学委员会委员。主持和参加国家及省部级基金50余项，公开发表文章100多篇，其中SCI收录40多篇。主编和参编药理学教材等著作28部。先后获得陕西省科学技术一等奖1项，陕西省科学技术二等奖1项，陕西高等学校科技进步奖2项等共10余项奖励。
 

来源：人民卫生出版社《临床知识》约稿
作者：林蓉教授：西安交通大学医学部药理学教授；厉彦翔；景婷；何延浩
编辑：环球医学资讯贾朝娟