在临床上，慢性疼痛的患者常滋生出负性情绪，其中抑郁和焦虑最为常见，基础研究也发现，慢性疼痛模型的动物常表现出抑郁或焦虑。目前对于慢性疼痛导致抑郁的研究越来越多，但其具体的机制仍未完全阐明。

通过查阅分析近年来国内外关于疼痛导致抑郁的文献，总结其可能的发生机制。慢性疼痛引起抑郁可能的机制较多，脑内的核团、神经环路以及相关神经化学物质均有可能涉及。趋向慢性疼痛引起的抑郁在临床上极为常见，随着临床和基础研究的不断深入，其发生机制这层面纱将逐渐被揭开，对临床的治疗也将提供更为有力的理论依据。

疼痛是一种与组织损伤或潜在的损伤相关的不愉快的主观感觉和情绪体验，无交流能力决不能否认一个个体正有着痛体验，以及需要缓解疼痛治疗的可能性。从中我们可以看出，疼痛不仅仅是一种生理性的感觉，又是对这种感觉的情绪反应。

目前的调查表明，全球约有35%的人被疼痛所困扰，在我国门诊患者中伴有疼痛症状的患者，保守估计约为40%［1］。病理条件下的疼痛是大多数疾病具有的共同症状，部分疼痛持续时间过长，且难以根治，往往与自主神经反射、运动反射、心理和情绪反应交织在一起，容易滋生出一些以抑郁为主要表现的负性情绪，这种继发性的负性情绪所引起的心理问题远远比疼痛本身导致的生理性影响更加长久和深远［1-2］。

2007年，一项全美的流行病学调查发现，慢性疼痛中有30%～54%患者伴有抑郁症状［3］。国内张文祥［4］等报道，北京宣武医院疼痛科收治的来自全国各地的大量慢性难治性疼痛患者，其中有49.62%的患者合并有抑郁症状。大量的基础研究也发现，慢性疼痛模型的动物表现出抑郁样行为。随着人们对疼痛的认识不断深入，以及对疼痛的治疗措施的增多，慢性疼痛的所伴随情绪障碍也越来越受到重视，目前，部分抗抑郁药逐渐用来治疗神经病理性疼痛，例如，2010年，欧洲神经病学协会联合会推荐三环类抗抑郁药为治疗除三叉神经痛的神经病理性疼痛的一线用药，推荐选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑制药作为治疗痛性糖尿病性外周神经病的一线用药［5］。

2010年肿瘤学实践指南（中国版）也推荐抗抑郁药作为治疗癌症相关神经病理性疼痛的一线辅助镇痛药物［6］。同样，基础研究中，抗抑郁药可以减轻病理性疼痛动物模型的疼痛症状。目前，疼痛所导致的抑郁已经成为目前临床和基础研究的热点问题，但其具体机制仍未完全阐明，本文就慢性疼痛导致抑郁的机制进行综述。

一、慢性疼痛导致抑郁所涉及的脑区

人功能脑成像研究发现，在慢性疼痛状态下，中脑腹侧被盖区、岛叶、前脑皮层、前扣带回、杏仁核、海马等脑区均出现不同程度的激活，前脑皮层灰质密度降低，海马形态和基因表达改变［7］。单光子发射计算机断层扫描发现，在慢性疼痛状态下，前脑皮层和杏仁核血流增多，前扣带回血流量减少。而在抑郁状态下，上述脑区显示出相同或相似的活动变化［8-11］。

二、慢性疼痛导致抑郁的相关神经环路或系统

1.下丘脑-垂体-肾上腺轴（Hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA轴）　HPA轴是神经内分泌系统的重要组成部分，参与控制应激反应，并调节消化、免疫系统情绪、性行为等诸多机体活动。正常情况下，HPA轴存在负反馈机制。在慢性疼痛状态下，这种长时间的持续性伤害性应激会引起HPA轴的紊乱致使中枢和外周的糖皮质激素受体下调，诱导产生更高水平的糖皮质激素，从而破坏这一反馈机制［12］。更为严重的是，糖皮质激素在这种慢性疼痛下的异常增多，对大脑产生毒害作用，尤其是可以引起海马突触减少以及星形胶质细胞和小胶质细胞的破坏和死亡［13］，使海马对垂体轴和应激反应的调节功能下降，导致抑郁的发生。临床上也有报道认为，慢性骨盆疼痛的患者HPA轴激活，从而导致抑郁症的发生［14］。目前较为公认的观点认为，抑郁是由于HPA轴功能紊乱，表现为促肾上腺皮层激素和血中皮层醇水平升高，尤其是在重症抑郁情况下，表现出HPA轴的极度活跃［15］。因此，慢性疼痛这种持续性的伤害性刺激引起HPA轴调节的紊乱，导致中枢和外周的皮层激素水平紊乱，可能是导致抑郁的原因之一。

2.中脑多巴胺奖赏环路　生活兴趣的缺失是慢性疼痛和抑郁所表现出的共同症状，奖赏系统的受损是其主要原因。中脑多巴胺奖赏系统是奖赏系统中重要的神经环路，主要由中脑腹侧被盖区（Ventral tegmental area，VTA）及其投射区伏核（nucleus accumbens，NAc）和前脑皮层（prefrontal cortex，PFC）组成。慢性疼痛状态下，中脑多巴胺奖赏系统可以通过下丘脑、中脑导水管周围灰质等核团调节痛的感觉成分。慢性疼痛引起的伤害性刺激也可以通过这些核团调节中脑多巴胺奖赏系统功能，从而介导疼痛引起的相关情绪的改变［16-17］。临床和基础的研究亦证实，中脑多巴胺奖赏系统在抑郁的形成、发展中发挥着重要的作用，尤其是VTA到NAc环路在抑郁动物中的调节作用更为显著［18-19］。深部脑刺激NAc对于难治性抑郁个体可以产生抗抑郁效果［20］，增加中脑多巴胺回路功能依赖性的BDNF释放可以调节动物社交挫败引起抑郁［21］。因此，慢性疼痛有可能通过引起中脑多巴胺奖赏系统的变化从而引发抑郁的形成，影响中脑多巴胺系统内部区域或核团，从而对抑郁症状产生明显的影响。

3.情绪激活系统（emotional motor system，EMS）　情绪激活系统主要包括海马、杏仁核、下丘脑、前扣带回膝上部、岛叶前部和眶额叶皮层，是参与情绪反应的重要系统［22］。研究证实，负性生活事件如内脏痛等长期的慢性应激产生的异常内脏感觉信号由外周传入中枢，作用于情绪激活系统，产生负性情绪反应［23］。肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）患者长期伴有排便引起的腹痛或腹部不适，功能性脑成像研究发现，此类患者前扣带回膝上部、岛叶和右侧海马兴奋性增加［24］。另有研究从神经解剖和功能方面得出结论认为，内脏痛信号经丘脑传入岛叶，由岛叶投射至前扣带回、额叶皮层、初级和次级躯体感觉皮层，从而对疼痛进行调控［25］。在进行疼痛调控的同时，内脏痛信号通过丘脑皮质传入前扣带回膝上部、岛叶前部和眶额叶皮质等核团，产生主观感受；而内脏痛信号通过海马传入下丘脑和杏仁核进行信息整合，从而产生焦虑、抑郁等情绪反应［26］。因此，长期的IBS引起的内脏痛信号可通过内脏传入机制传入中枢，激活EMS，进而导致焦虑、抑郁等情绪异常。

三、慢性疼痛导致抑郁的神经递质或调质

1.5-羟色胺和去甲肾上腺素　慢性疼痛可引起单胺类神经递质含量异常［27］，目前多认为单胺类神经递质的不足可能是慢性疼痛伴发抑郁异常的机制，其中5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NE）是关注的焦点。5-HT和NE是参与痛觉下行调控的重要物质。从脑干发出5-HT和NE能纤维下行投射到脊髓背角，对伤害性感受信息的传入产生抑制作用。慢性疼痛患者脑脊液中，5-HT和NE的含量较正常人群显著降低［28］。长期以来，抑郁被认为是脑内5-HT和NE较少造成的。抑郁患者脑脊液中这两类递质的水平比健康人群显著降低，其中5-HT减少在有强烈自杀倾向的抑郁患者尤为显著［29-30］。因此慢性疼痛引起抑郁可能与中枢神经系统5-HT和NE水平的变化有关。

2.脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）　BDNF与神经的发育、分化、修复、再生以及突触的可塑性有关。在慢性疼痛状态下，由于痛觉过敏，神经元的可塑性发生变化，而这一过程伴随着BDNF表达的变化。有研究认为，疼痛的程度伴随着BDNF含量或者活性的改变［31］。此外，在暴露于疼痛中的啮齿动物，其海马BDNF表达下降［15］。临床研究中，纤肌痛患者常伴有抑郁症状，这类患者血清中BDNF含量明显低于正常人［32］。在啮齿类动物的海马直接注射BDNF可以表现出抗抑郁作用［33］，抗抑郁药可以逆转啮齿类动物抑郁状态下海马中的BDNF的下降［34］。慢性疼痛状态下，动物表现出抑郁行为，并伴有中脑多巴胺奖赏系统VTA和NAc的BDNF表达增加。在VTA-NAc环路中，VTA核团内直接注射外源性BDNF能引起动物的抑郁样行为，而在NAc内直接阻断BDNF受体TrKB则具有明显的抗抑郁的效应［35］。抑郁模型的动物在前脑区域敲除编码BDNF的基因可以阻止抑郁的进展［36］，因此，BDNF可能是影响抑郁进程的重要物质之一。以上研究表明，慢性疼痛在发生和发展过程中伴随着不同脑区BDNF含量的变化，从而导致了抑郁产生。此外，神经生长因子（NGF）、神经营养因子3、神经激肽1等也参与了疼痛伴发抑郁的进展［37］。

3.细胞因子　细胞因子是由细胞产生的在细胞间传递信息的小分子物质，如淋巴因子、白介素、C反应蛋白等。细胞因子在疼痛的发生发展中具有重要的作用。复杂性区域疼痛综合征患者在炎症前期表现出TNF-α、IL-2的mRNA和蛋白质水平升高及IL-4、IL-10水平下降［38］，在周围神经疼痛的患者中，也存在与疼痛相关的炎症前期细胞因子谱［39］。有研究发现，炎症通路激活后释放的细胞因子进入中枢神经系统可以引起5-羟色胺和多巴胺代谢的改变，同时可以激活促肾上腺皮层激素释放因子，提高血清糖皮质激素水平，继而导致HPA轴功能的紊乱。神经病理性疼痛模型的小鼠表现出抑郁样行为，前额叶皮层IL-1β基因表达上调，使用IL-1β拮抗剂后，可以改善该疼痛模型导致的抑郁样行为［40］。CFA模型产生的炎性痛可以表现出抑郁样行为，并伴随着海马区吲哚胺2，3双氧酶1（IDO1）的表达上调，敲除IDO1基因或给予阻断剂后，小鼠炎性痛缓解，抑郁行为改善［41］。在慢性疼痛状态下引起的细胞因子的改变，可能是导致抑郁的产生的原因之一［42-44］。

4.促肾上腺皮质激素释放因子（Corticotropin releasing factor，CRF）　CRF广泛分布于中枢神经系统，如室旁核、蓝斑核、杏仁核、延髓等，此外，在脊髓和外周组织中也有CRF的表达［45］。CRF可以作为神经递质在中枢神经系统协调机体对应激的自律性、行为学以及免疫应答反应，并能够整合哺乳动物机体的应激反应［46］。有报道认为，CRF是应激反应的中枢起始调节因子，各种应激反应引起的神经冲动经过外周传入中枢，然后经过中枢神经系统内复杂的信号整合汇聚于下丘脑室旁核的CRF神经元，引起CRF的mRNA表达增加，CRF合成释放增加［47］。T.Rouwette等在研究大鼠甲醛溶液引起的急性疼痛时，发现中枢下丘脑室旁核、纹状体、杏仁核和E-W核（npEW）四个核团的CRF及其受体的表达明显增加，CRF在室旁核表达最早出现，在npEW CRF受体表达出现最晚，杏仁核的CRF及受体表达都增加明显［48］。因此，CRF在疼痛的发生和维持中扮演着重要的角色。

慢性疼痛引起的CRF长期过表达会使焦虑、抑郁样行为的易感性增加。有报道认为，长期暴露于应激环境下，CRF过度表达和分泌，海马糖皮质激素受体功能低下导致了HPA轴负反馈出现障碍，此轴被持续过度激活，从而介导抑郁症等情感障碍的发病［49］。也有研究发现，长期的应激环境下，杏仁核接受外周应激信号的传入，通过CRF对GABA能神经元投射的调控，将感觉信息转化为焦虑、抑郁样行为或生理反应［50］。Koichi Isogawa［51］研究团队发现，向外侧杏仁核注入CRF可以促进厌恶情绪记忆的形成。Jessica E.Vicentini［52］在雄性Wistar鼠的双侧内侧杏仁核中分别注入CRF和CRFRl阻滞剂antalarmin，结果显示，CRF有产生焦虑的效应，而antalarmin能对抗CRF产生焦虑的作用。这表明，脑内CRF水平的改变影响着负性情绪的进展。

四、总结与展望

综上所述，慢性疼痛和抑郁所涉及的脑区、共同的神经环路以及神经化学物质在慢性疼痛导致抑郁的过程中发挥着重要的作用。随着研究的不断深入，尤其是基础的研究广泛深入开展，慢性疼痛导致抑郁内在机制的面纱将逐渐被揭开，对临床治疗提供更加有力的证据。

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曹君利，博士、教授、主任医师、博士生导师、教育部长江学者特聘教授。徐州医学院麻醉学院院长、江苏省麻醉学重点实验室（麻醉学国家重点实验室培育建设点）主任、江苏省麻醉临床医学中心主任、江苏省“科教兴卫工程”医学（麻醉学）重点学科带头人，江苏省麻醉与镇痛应用技术重点实验室副主任，徐州医学院附属医院麻醉科副主任。国家自然科学基金委终审专家，中国高等教育学会医学教育专业委员会麻醉学教育研究会常务理事兼秘书长，中国药理学会麻醉药理学专业委员会委员，中华麻醉学会基础与应用基础学组副组长，江苏省医学会麻醉学会副主任委员。主要从事病理性疼痛的神经环路、细胞和分子机制的研究，主持国家自然科学基金3项，其中重点项目1项。

 

 

来源：人民卫生出版社《临床知识》约稿
作者：曹君利，江苏省麻醉学重点实验室主任；宋苏沛
编辑：环球医学资讯贾朝娟