黑色素瘤是侵袭性最强的皮肤癌。近年，它的发病率持续上升；在美国，从2002~2006年，男性黑色素瘤发病率增长了33%，超过其他所有恶性肿瘤；女性发病率增长了23%，超过了除肺癌外的其他恶性肿瘤。2014年预计有76100个新发病例（男性43890例，女性32210例），9710个死亡病例。在中国，黑色素瘤年发病率为（0.8~1.0）/10万，明显低于西方国家，但仍呈现出较快的增长势头。

在发达国家，初诊时82%~85%的黑色素瘤是局限性疾病，10%~13%为区域转移，仅有2%~3%有远处转移。对于局限性、原发肿瘤厚度≤1mm的患者，5年生存率超过90%；而原发肿瘤厚度＞1mm的局限性患者，5年生存率在50%~90%。至于Ⅲ期的黑色素瘤患者，5年生存率徘徊在20%~70%；一旦发生远处转移，长期生存的患者不到10%。由此可见，系统治疗在黑色素瘤占据有重要地位。对于中国患者而言，由于早期诊断困难、黑色素瘤亚型的分布异于西方国家、靶向及免疫治疗药物的研发滞后，需要系统治疗尤其是化疗的患者群体更为庞大。近年来，靶向和免疫治疗药物发展迅猛，这些药物的疗效明显好于传统化疗，使得转移性黑色素瘤的治疗格局快速发生了根本性改变，靶向和免疫治疗已经成为转移性黑色素瘤治疗的中流砥柱。传统化疗，在当今的转移性黑色素瘤治疗中是否还有其地位。这篇文章系统综述黑色素瘤的化疗并对其目前的定位进行思考。

一、单药化疗

自1975年FDA批准达卡巴嗪（dacarbazine，DTIC）用于黑色素瘤的治疗以来，至今其仍然是唯一得到批准的化疗药物。DTIC是一种烷化剂，长期以来一直是晚期黑色素瘤的化疗基石。一些Ⅰ、Ⅱ期的临床研究显示其部分缓解率（partial response，PR）为15%~28%，完全缓解率（complete response，CR）为3%~5%，极少患者可以获得长期缓解。一项与安慰剂对照的Ⅲ期随机研究显示，DTIC的客观缓解率（objective response rate，ORR）为12%；与安慰剂相比，未改善生存。2007年发表的一个pooled分析，综合分析23个临床研究数据，证明单药DTIC治疗转移性黑色素的ORR为15.3%；其中，PR11.2%，CR4.2%，生存超过6年的患者不到2%。尽管DTIC的疗效有限，尚没有其他化疗药物显示有比其更好的生存获益，DTIC仍是目前转移性黑色素瘤的标准治疗，是众多临床研究，包括靶向、免疫治疗药物临床研究的标准对照方案。DTIC的用药剂量及给药方案变化较大，但没有资料显示其疗效会受其影响。最常见的用药方案为800~1000mg/m2，每3~4周，单次给药；或者200mg/m2，第1~5天给药，每3~4周重复。

替莫唑胺为DTIC类似药，是一种口服烷化剂，它的特点是能通过血脑屏障。一项与DTIC比较的Ⅲ期随机研究显示两者的ORR无明显差异（13.5% vs.12.1%），两组的总生存（overall survival，OS）相似（7.7个月vs.6.4个月，P=0.2）。尽管到目前为止，FDA尚未批准其适应证，但替莫唑胺一直被常规用作静脉DTIC的替代治疗。替莫唑胺能通过血脑屏障，在黑色素瘤脑转移瘤的治疗中曾被寄予厚望；但是，两项有关替莫唑胺的Ⅲ期随机对照研究，均排除了脑转移患者入组，因此在这方面缺乏随机研究的数据。一项回顾性的病例对照研究，分析了21例和20例黑色素瘤分别对DTIC和替莫唑胺治疗有效的患者，9例DTIC治疗的患者和2例替莫唑胺治疗的患者最终出现脑转移，差异有统计学意义（P=0.03），提示替莫唑胺可能会减少新发脑转移病灶的形成。在一项黑色素瘤脑转移的Ⅱ期研究中，评价替莫唑胺与全脑放疗的疗效，31例患者中，1例CR，疗效持续4.5个月，2例PR，疗效持续7个月；显示替莫唑胺与全脑放疗的联合在黑色素瘤脑转移的治疗中疗效有限。

除了达卡巴嗪和替莫唑胺，其他多种化疗药物在黑色素瘤治疗中显示出活性，如亚硝脲类（Carmustine、Lomustine、Fotemustine）、铂类（顺铂、卡铂）、长春碱类（Vinblastin、Vincristine）和紫杉类（紫杉醇、多西紫杉醇）。

福莫司汀（Fotemustine）属亚硝脲类，Ⅱ期研究显示其在转移性黑色素瘤中ORR达12%~27%。一项与DTIC比较的Ⅲ期随机对照研究，入组229例患者，福莫司汀相比DTIC有更高的ORR（15.2% vs.6.8%，P=0.04），但两者的无进展生存时间（progression-free survival，PFS）（1.9个月vs.1.8个月）和OS（7.3个月vs.5.6个月）均无差异；3~4度的血液学毒性在福莫司汀治疗组更常见。福莫司汀能透过血脑屏障，对脑转移患者有一定疗效。虽未在美国上市，在欧洲一些国家常常被用作转移性黑色素瘤的一线治疗。

顺铂和卡铂作为单药在转移性黑色素瘤表现出中等度活性，ORR在15%~20%。

紫杉醇单药治疗晚期黑色素瘤，3项Ⅱ期研究结果显示ORR为12%~16%，有个别病例出现长期缓解。这些研究显示紫杉醇在黑色素瘤中的活性与达卡巴嗪相当。白蛋白结合型紫杉醇利用独特的纳米技术使疏水性紫杉醇与白蛋白结合，无需使用有毒溶剂，借助白蛋白天然的转运机制（gp60-窖蛋白-SPARC）使紫杉醇更多分布于肿瘤组织，同时减少了过敏反应发生率。在Ⅱ期临床研究中发现，白蛋白结合型紫杉醇单药治疗转移性黑色素瘤有相当好的耐受性和活性，对于治患者，ORR达21.6%。随后开展的Ⅲ期随机对照研究证明白蛋白结合型紫杉醇与DTIC相比，有更长的PFS（4.8个月vs.2.5个月，HR0.79），倾向于改善OS（12.6个月vs.10.5个月，HR 0.89，P=0.271）。

总之，转移性黑色素瘤的单药化疗，以DTIC为代表药物，其他化疗药物，如替莫唑胺、铂类、亚硝脲类和紫杉醇类均未超越DTIC；白蛋白结合型紫杉醇相比达卡巴嗪改善了PFS，有较好的应用前景。

二、联合化疗

由于单药化疗疗效有限，众多研究者曾经致力于探索转移性黑色素瘤的联合化疗。

紫杉醇联合卡铂方案（PC方案）在晚期黑色素瘤有一些小样本的Ⅱ期研究，一项单组研究（15例患者）显示ORR在20%。但在另一项Ⅱ期随机对照研究中，由于紫杉醇联合卡铂方案的有效率＜10%而被早期中止。也有研究报道，白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂治疗转移性黑色素瘤，ORR达25.6%；初、复治患者的中位PFS均在4.5个月，初治患者OS 11.1个月，复治者10.9个月。但是到目前为止，尚无随机对照研究表明紫杉类联合卡铂相比单药达卡巴嗪化疗有更好的疗效。

有些研究探索了两种以上的细胞毒药物的联合。如三药方案（CVD方案）——联合顺铂、Vinblastin和DTIC，早期单组研究报道此方案的ORR约在40%，但胃肠道和血液系统毒性比较常见。随后报道与DTIC随机对照的Ⅱ期研究，入组150例患者，CVD方案与DTIC单药相比，两组的缓解率（19%vs.14%，P＞0.05）及总生存（27周vs.21周，P＞0.05）均无差异。

除了三药方案，还有更多药物的联合，如Dartmouth方案——联合顺铂、DTIC、卡莫司汀和他莫昔芬，在20世纪80年代和20世纪90年代初期，一些Ⅱ期研究报道其ORR高达54%。然而，随后开展的一项与DTIC对照的Ⅲ期随机研究，入组240例，发现Dartmouth方案与单药DTIC相比，并未有明显的疗效上的优势，两组的ORR（16.8%vs.9.9%，P=0.13）和OS（7.7个月vs.6.3个月，P=0.52）均无差异，但毒性反应更明显。

总而言之，联合化疗与单药DTIC相比，未能提高缓解率、PFS及OS，但增加不良反应和毒性。因此，虽然在临床实践中，紫杉醇联合卡铂会被用于转移性黑色素瘤的治疗，单药达卡巴嗪仍然是标准化疗方案。

三、生物化疗

1985~1993年，有8项临床试验、270例转移性黑色素瘤患者接受高剂量白介素2（IL-2）治疗，Meta分析显示其总体ORR 16%，CR 6%，PR 10%；1998年FDA批准高剂量IL-2用于转移性黑色素瘤的治疗。但高剂量白介素2有明显的剂量依赖的细胞毒效应而使其临床应用受限。干扰素α在早期黑色素瘤中作为辅助治疗已被FDA批准，在转移性黑色素瘤治疗中活性中等。基于这些特点，多个临床试验评价了生物化疗方案。所谓的生物化疗是指将细胞毒药物与白介素2和干扰素联合治疗。这些方案常常包括DTIC、顺铂、Vinblastin、卡莫司汀、替莫唑胺等化疗药物，联合各种剂量的白介素2和干扰素。尽管在最初的临床研究中，这些生物化疗方案有较高的缓解率，改善了PFS；但对18项临床研究共2621例患者进行的Meta分析显示，生物化疗与单纯化疗相比，只提高了缓解率（P=0.001），而不能转化为OS的获益（P=0.9）；另外，生物化疗方案的毒性反应明显增加，患者的生活质量要明显差于单纯化疗。究其原因，当生物制剂与化疗联合时，需要对白介素2进行减量；而白介素2的减量，可能导致了治疗效果的减弱。有一项研究报道，对生物化疗方案治疗无效的患者，随后予高剂量白介素2进行解救治疗，获得15.4%的CR率。总之，生物化疗方案因毒性较大、缺乏生存优势而没有被广泛接受，这种治疗模式始终未能成为转移性黑色素瘤的标准治疗。

四、化疗联合抗血管生存抑制剂

在肿瘤的生长和转移过程组，新生血管的形成是基础，而VEGF通路是其中一个关键调节点；在黑色素瘤，大量证据显示VEGF与肿瘤的生长和转移密切相关。抗VEGF治疗的研究在黑色素瘤以来已久。早期研究集中在沙利度胺和来那度胺，一些Ⅱ/Ⅲ期研究显示在转移性黑色素瘤的治疗上沙利度胺和来那度胺均未显示出明显的抗瘤活性。多激酶抑制剂索拉菲尼的Ⅲ期研究结果得出同样结论，在紫杉醇联合卡铂方案化疗的基础上联合索拉菲尼没有改善PFS和OS。贝伐单抗是一种人鼠嵌合的抗VEGF抗体，与化疗联合的小样本的Ⅱ期研究显示ORR达33.3%。随后的大型Ⅱ期随机对照研究，入组214例转移性黑色素瘤患者；结果贝伐单抗联合化疗组与单纯化疗相比没有改善PFS（5.6个月vs.4.2个月，P=0.14）和缓解率（25.5%vs.16.4%，P=0.16）。

血管内皮抑制素特异性地作用于新生血管的内皮细胞并抑制内皮细胞迁移，同时诱导其凋亡，从而发挥抗血管生成作用。重组人血管内皮抑制素是我国学者自主创新研发的新型人血管内皮抑素，Ⅰ期临床研究中观察到该药对黑色素瘤患者有效且安全性良好。郭军教授为首的团队进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心Ⅱ期临床研究，该项研究共入组了114例初治的晚期黑色素瘤患者，以1︰1比例入组，对照组使用标准化疗药物DTIC+安慰剂，而试验组使用DTIC+血管内皮抑制素；结果显示，DTIC+安慰剂组中位PFS仅1.0个月，OS为8.0个月，而试验组中位PFS达4.5个月，OS为12.0个月，具有显著统计学差异，两组副反应大致相同。这项研究显示在化疗的基础上联合血管内皮抑制素可能带来疗效的显著改善。

五、化疗联合免疫检测点抑制剂

免疫检查点抑制剂是一类通过调节T细胞活性来提高抗肿瘤免疫反应的治疗方法。伊匹单抗是一种人源化的IgG1型抗CTLA-4单抗隆抗体，与CTLA-4结合后阻碍后者与其配体（CD80/CD86，即B7分子）相互作用，阻断CTLA-4信号，导致T细胞受到的负向调控信号大幅减弱，进而恢复T细胞的抗肿瘤活性。一项Ⅱ期随机对照研究在初治晚期黑色素瘤患者中比较伊匹单抗单药与伊匹单抗联合DTIC，结果显示联合组与单药组相比有更高的缓解率（14.3%vs.5.4%）及更长的OS（14.3个月vs.11.4个月），尽管结果未达到统计学上差异，但证明了这两种不同作用机制的药物进行联合治疗的可行性。随后的Ⅲ期研究在晚期、初治的黑色素瘤患者中显示伊匹单抗联合DTIC相比DTIC单药明显延长OS（11.2个月vs.9.1个月，P＜0.001）。因此，伊匹单抗在2011年取得了治疗进展期黑色素瘤的适应证。此后，免疫靶向药物的发展突飞猛进，尤其是PD-1/PD_L1抑制剂。在2016年ASCO会议上公布了PD-1抑制剂Pembrolizumab（MK-3475）治疗进展期黑色素瘤的Ⅰb期研究（Keynote-001）结果，入组655例患者，随访36个月，3年总生存率达到40%，完全缓解率15%，中位OS时间24.4个月。

与此同时，靶向药物的发展亦毫不逊色，BRAF抑制剂威罗菲尼（vemurafenib）和达拉菲尼（dabrafenib），MEK抑制剂曲美替尼（trametinib）与达拉菲尼的联合治疗相继被美国FDA批准用于进展期黑色素瘤的治疗。这些药物在黑色素瘤治疗的舞台上大放异彩，成为转移性黑色素瘤研究及治疗的主流。尽管如此，中国BRAF突变的黑色素瘤患者占25%~50%，BRAF抑制剂及免疫检查点抑制剂均存在耐药及治疗无效的问题。而且，更重要的是，到目前为止，尚没有小分子靶向药物及免疫靶向药物在中国大陆上市，这些药物对现阶段的中国患者来说，基本类似“画饼充饥”。在这样的现实背景下，化疗虽“不尽人意”，但仍是现今中国患者的主要治疗手段。

六、小结

达卡巴嗪是转移性黑色素瘤患者的标准化疗，其他化疗药物如替莫唑胺、铂类、紫杉类和亚硝脲类均未超越达卡巴嗪；白蛋白结合型紫杉醇显示出较好疗效，有较好的应用前景。联合化疗及生物化疗因毒性较大、缺乏生存优势而没有被广泛接受。小分子靶向药物及免疫靶向治疗的发展改变了黑色素瘤的治疗格局及疾病转归；但细胞毒药物在现阶段中国转移性黑色素瘤患者的治疗中仍占据重要地位。

范云，主任医师、博士生导师，现任浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科主任。兼任浙江省医师协会肿瘤精准治疗专业委员会主任委员，浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会候任主任委员，中国临床肿瘤学会理事，中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会副主任委员，中国抗癌协会肺癌专业委员会委员，中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会委员，浙江省抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员，浙江省抗癌协会抗癌药物与药理专业委员会副主任委员，浙江省医学会肿瘤学分会常委。

擅长肺癌、食管癌、胸腺瘤、黑色素瘤等恶性肿瘤的早期诊断及内科治疗；擅长解决肺癌、食管癌方面的疑难杂症；在肺癌的化疗、分子靶向治疗和免疫治疗方面具有丰富的临床经验；对恶性肿瘤脑转移的综合治疗有深入研究。

来源：人民卫生出版社《临床知识》约稿
作者：范云，博士生导师，浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科主任
编辑：环球医学资讯贾朝娟