万古霉素可干扰革兰氏阳性菌细胞壁合成，而革兰氏阳性菌是极低出生体重儿（VLBWI）血液感染的主要病原体，因此万古霉素是一种在新生儿ICU（NICU）中广泛使用的经验性抗感染药物。但是，万古霉素暴露的相关毒性尚不明确，尤其是耳毒性。2020年5月，发表在《J Antimicrob Chemother》的一项大型队列研究，探讨了VLBWI万古霉素暴露的耳毒性风险。

VLBWI万古霉素经验治疗及其安全性研究迫在眉睫

目前，正在制定的新生儿抗生素管理策略中，VLBWI革兰氏阳性感染的有效经验治疗策略仍然存在争议，主要原因如下：（i）基于妊娠或出生后年龄的给药策略、治疗药物监测的使用和目标浓度存在很大差异；（ii）对万古霉素耐药的新兴病原体（对糖肽耐药的粪肠球菌和CoNS或金黄色葡萄球菌对万古霉素的敏感性降低）；（iii）不确定的副作用，尤其是肾毒性和耳毒性。

万古霉素耳毒性机理被认为是氧化应激（过量产生活性氧）造成的损害，其导致感觉性耳蜗细胞的损失。机理模型虽并未证明在万古霉素暴露的动物中发生耳毒性反应，但是氨基糖苷类诱导的耳毒性作用增强。在早产儿队列研究中，一些研究显示出耳毒性副作用，而另一些研究则未发现存在相关性。

考虑到潜在的耳毒性对易感婴儿生活质量有影响，因此预测准确的发病率和相关的风险因素很重要。

万古霉素或可增加VLBWI耳毒性风险

发表在《J Antimicrob Chemother》的该项研究，旨在评估万古霉素暴露的VLBWI听力缺陷的风险预测。

在德国新生儿网络（GNN，16967名VLBWI）的大型队列研究中，研究人员评估了万古霉素治疗与出院时和随访5年时病理性听力测试之间的相关性。

研究人员在1042名万古霉素治疗的VLBWI亚组中，对万古霉素暴露、药物水平、剂量调整和其他耳毒性药物暴露进行了审查。

结果显示，GNN队列中，28%（4739人）暴露于IV万古霉素治疗。多变量逻辑回归分析证实，万古霉素暴露与出院时的病理性听力测试结果独立相关（OR，1.18；95% CI，1.03～1.34；P=0.016）。

万古霉素治疗的婴儿中，累积万古霉素剂量超过上四分位数（＞314mg/kg体重）与出院时的病理性听力测试相关（OR，2.1；95% CI，1.21～3.64；P=0.009），而万古霉素累积剂量低于上四分位数与5岁时病理性纯音测听结果风险的降低相关（OR，0.29；95% CI，0.1～0.8；P=0.02，147人）。

由此作者认为，VLBWI万古霉素暴露与出院和5岁时的病理性听力测试结果风险的增加呈剂量依赖性相关。需要前瞻性研究对长期听力损伤进行调查。

别再让药物损伤了孩子的听力

然而，该研究也有一些局限性。首先，无先天性听力缺陷家族史的数据；第二，万古霉素的耳毒性可能是疾病特异性造成的；第三，由于早产儿耳蜗不成熟，因此评估耳毒性具有内在的局限性；最后，研究中的万古霉素队列是随机选择的，仅代表了GNN中万古霉素治疗的儿童的一部分。但是，不管怎样，该项研究提供了一项大型婴儿队列的基本数据，以及1042份万古霉素治疗婴儿的更明确数据。风险谱的表征将允许设计特定人群的随机对照研究以及药代动力学数据。

在我国，每年因药致聋的孩子不在少数，为了不让悲剧发生，迫切需要新生儿治疗中抗生素的管理计划。


（选题审校：应颖秋  编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
J Antimicrob Chemother. 2020 May 28;
Vancomycin-induced Ototoxicity in Very-Low-Birthweight Infants 
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32464660