慢性咳嗽被称为最难治疗的疾病之一，治疗过程宛如一场拉锯战。2020年2月，英美学者发表在《Lancet Respir Med》的一项随机、双盲、平行组、对照、2b期试验，考察了靶向嘌呤能受体P2X3的P2X3受体拮抗剂Gefapixant治疗难治或不明原因慢性咳嗽的有效性。

慢性咳嗽极其顽固 如何治疗是难题

流行病学研究表明，慢性咳嗽（即持续8周以上的咳嗽）影响到全世界4～10%的成年人。然而，此病尚无获批的有效疗法。从未吸烟的慢性咳嗽患者可能高龄、是女性、腹部肥胖、职业暴露于粉尘或烟雾，或被诊断为哮喘、胃食管反流病、上呼吸道咳嗽综合征或支气管扩张症。尽管如此，在被确诊这些疾病的患者中，大多数人并不主诉慢性咳嗽。

尽管慢性咳嗽患者可以从相关疾病（最常见的是哮喘、胃食管反流病和上呼吸道咳嗽综合征）的治疗中获益，但越来越多的人认识到，在许多患者中，这种治疗并不能有效改善患者咳嗽症状；这些患者通常被归类为难治性慢性咳嗽。少数慢性咳嗽患者并未能发现任何导致咳嗽的潜在疾病，这类患者被认为患有不明原因慢性咳嗽。不幸的是，没有数据估计慢性咳嗽患者中难治性慢性咳嗽或不明原因慢性咳嗽的比例。咳嗽高敏综合征的诊断可能适用于难治性慢性咳嗽和不明原因慢性咳嗽。

尽管现有治疗方案很少，但调节咳嗽的神经通路的高敏感或成为治疗目标。事实上，有一些证据表明，难治性慢性咳嗽患者可对调节神经功能的治疗（如吗啡、加巴喷丁和阿米替林）和行为干预作出应答，但对于这些药物的应答尚不能完全满足临床实践需要，一些研究提供的证据表明，低剂量吗啡和加巴喷丁可改善咳嗽特异性生活质量，但却与大量的副反应相关。难治性慢性咳嗽或不明原因慢性咳嗽的治疗是重要的未被满足的临床需求，该病对患者生活质量具有较大的不利影响。

Gefapixant是一种P2X3受体拮抗剂，在治疗难治或不明原因慢性咳嗽上表现出前景。本研究旨在评估与安慰剂相比，Gefapixant治疗难治性慢性咳嗽或不明原因慢性咳嗽12周的有效性。

研究者进行了一项为期12周、2b期、随机、双盲、安慰剂对照研究，研究对象为18~80岁难治性慢性咳嗽或不明原因慢性咳嗽患者，这些患者从美国和英国的44个初级门诊肺科医生或过敏症专科医生处招募。患者入组标准为，难治性或不明原因慢性咳嗽持续1年或以上，胸片无异常，入组时100-mm咳嗽严重程度视觉模拟量表为40mm或以上。

患者被随机分配至安慰剂或3种剂量的口服Gefapixant组（7.5、20或50mg），用药组和对照组的给药方式均为每天两次，共给药84天（12周）。高级研究人员（Advance Research Associates）使用排列块算法，由计算机生成随机计划。所有患者在用药第1、28、42、56、70、84和85天于研究医院进行随访。研究对患者以及所有参与研究实施和结果判读的研究者和工作人员都对进行设盲。主要终点为用药12周患者清醒咳嗽频率对比基线的改变，在全分析集中评估，该全分析集是意愿治疗人群的子集。研究同时监测了不良事件，对所有接受1次及以上研究药物的患者都评估了安全性。

2015年12月21日~2016年7月26日，253名患者随机分配至安慰剂组（63人）、Gefapixant 7.5mg组（64人）、20mg组（63人）、50mg组（63人）。患者平均年龄60.2（SD，9.9）岁，女性193人（76%）。

12周时，患者清醒咳嗽频率的几何平均值分别为，安慰剂组：18.2次咳嗽/小时（几何SD，3.1），7.5mg组：14.5次/小时（3.7），20mg组：12.0次/小时（4.2），50mg组：11.3次/小时（2.8）。

相对于安慰剂的百分比估计改变值分别为，7.5mg组：-22.0%（-41.8~4.6；P=0.097），20mg组：-22.2%（-42.0~4.3；P=0.093），50mg组：-37.0%（-53.3~-14.9；P=0.0027）。味觉障碍为最常见的不良事件，安慰剂组、7.5mg组、20mg组、50mg组分别有3人（5%）、6人（10%）、21人（33%）、30人（48%）发生。

研究结果显示：与安慰剂相比，Gefapixant 50 mg每天两次，治疗12周后，可显著降低难治性慢性咳嗽或不明原因慢性咳嗽患者的咳嗽频率。可进一步开发研究Gefapixant治疗慢性咳嗽的临床获益。

本研究表明，Gefapixant具有持续12周的止咳作用。据研究者所知，这是第一个表明P2X3拮抗作用/药物具有持续12周止咳作用的研究。研究者发现，与安慰剂相比，Gefapixant 50 mg组不仅显著改善客观咳嗽频率，也显著改善患者报告结局。

Gefapixant的既往研究证实，超治疗剂量的P2X3拮抗（即600 mg）治疗2周可降低难治性慢性咳嗽患者的咳嗽频率，Gefapixant 100 mg可增加慢性咳嗽患者ATP诱发的咳嗽阈值，提示对气道周围神经纤维的ATP受体有作用。一项评估Gefapixant从7.5 mg到200 mg每日2次的剂量递增研究显示，剂量反应呈平稳状态，得出本文报告的研究所使用的给药方案（7.5 mg～50 mg）。

本研究（纳入了具有典型的慢性咳嗽人群特征的难治性慢性咳嗽或不明原因慢性咳嗽患者）中，在治疗开始后4周内疗效明显。在较低剂量Gefapixant（20 mg和7.5 mg）下，8周时可能的治疗效果明显，但与安慰剂相比，12周时变化不显著。

（选题审校：应颖秋 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

参考资料：
Lancet Respir Med. 2020 Feb 25;S2213-2600(19)30471-0.
Gefapixant, a P2X3 Receptor Antagonist, for the Treatment of Refractory or Unexplained Chronic Cough: A Randomised, Double-Blind, Controlled, Parallel-Group, Phase 2b Trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32109425