010-84476011
环球医学>> 临床指南>> 儿科>>正文内容
儿科

哪些癌症儿童接受蒽环类化疗心脏难保?一新模型可更准确预测

来源:环球医学编译    时间:2021年02月03日    点击数:    5星

在癌症治疗领域,救命良药惨遭毒性限制的例子屡见不鲜,儿科常用的化疗药物蒽环类药物的心脏毒性就是其中之一。尽管临床风险因素已知,蒽环类药物心脏毒性的个体间差异仍非常大,预测具有重重挑战。2020年12月,发表在《JACC: CardioOncology》的一项研究,开发了一种包括遗传和临床预测因子的心脏毒性风险预测模型,或许能更加准确预测蒽环类药物的心脏毒性,从而为儿童癌症患者量身定制管理策略。

根据临床因素预测蒽环类药物心脏毒性 能力有限

蒽环类药物化疗是儿童癌症幸存者心脏病的主要病因。蒽环类药物的心脏毒性可表现为左心室(LV)功能障碍和心力衰竭。60%的儿童癌症幸存者可进展为超声心动图可检测到的心功能障碍,而10%的患儿可在化疗后数十年内患上症状性心肌病(迟发毒性)。

与心脏毒性相关的临床因素包括蒽环类药物暴露时低龄、蒽环类药物累积剂量、涉及心脏的放疗、女性、非洲裔和既往存在心脏功能障碍。但是,用临床因素预测哪些患儿有心脏毒性风险,能力有限。

候选单核苷酸变异体(SNV)和全基因组关联研究已确定,蒽环类药物转运和代谢、氧化应激、DNA修复、铁代谢、磷酸酰胺腺嘌呤二核苷酸复合物、拓扑异构酶2 b表达和肌节基因中常见外显子和内含子变异等,与心脏毒性相关。这些只能解释一小部分病例,而没有考虑可能对基因功能产生较大影响的罕见变异。

最新研究:包含临床因素和遗传因素的模型 预测准确性更高

发表在《JACC: CardioOncology》的该项研究,试图为儿童癌症幸存者建立一个蒽环类药物心脏毒性的临床和遗传风险预测模型。

研究人员在289名蒽环类药物暴露至少3年的儿童癌症幸存者中,对外显子进行测序。在巢式病例对照设计中,选择了183例小剂量阿霉素(≤250 mg/m2)使用后仍左心室射血分数降低的患者,和106例使用阿霉素>250 mg/m2后左心室射血分数保留的对照患者,作为极端表型。

将罕见/低频变异体折叠,用以确定病例患者和对照患者之间变异富集的变异基因。在人类诱导的多能干细胞衍生的心肌细胞中,评估5个排名最高基因的表达水平,并在重复队列中验证变异体富集。

使用随机森林算法,建立包括遗传和临床预测因子的风险预测模型。

结果显示,病例患者和对照患者之间有31个基因为差异性富集变异体(p<0.001)。相比于89.6%的对照组患者有这些基因的变异体,病例组患者只有42.6%(比值比:0.09;95%的置信区间:0.04~0.17;p = 3.98×10-15)。

与仅临床模型相比,包含临床和遗传因素的心脏毒性风险预测模型预测准确性较高和误分类率较低。在体外,基因相关途径(PI3KR2,ZNF827)的抑制可保护心肌细胞避免发生心脏毒性。

因此,该项研究确定了心脏损伤途径基因中可预防心脏毒性的变异,并为建立迟发性蒽环类药物心脏毒性预测模型提供了信息,它还为开发心脏保护药物提供了自噬基因中的新靶点。

精确治疗的力量!提前预测不良反应 量身定制蒽环类药化疗

儿童癌症幸存者涉及心脏损伤途径基因中的罕见变异,对蒽环类药物心脏毒性敏感性较低。将这些遗传因素纳入预测模型,有助于确定高特异性蒽环类药物心脏毒性风险较低个体。这一研究的发现未来或大有用途,可根据患者的心脏毒性风险,量身定制基于蒽环类药物的化疗。

涉及自噬的有前途的生物学靶标(PI3KR2和ZNF827)的识别,将有助于为接受和/或重新使用蒽环类药物患者开发心脏保护剂。

因此,该项研究显示了精确治疗的力量,为儿童癌症患者量身定制管理策略提供了信息。


(选题审校 :闫盈盈 编辑:常路)
(本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校,环球医学资讯编辑完成。)

 

参考资料:
JACC: CardioOncology Volume 2, Issue 5, December 2020, Pages 690-706
Machine Learning Identifies Clinical and Genetic Factors Associated With Anthracycline Cardiotoxicity in Pediatric Cancer Survivors
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666087320302842

评价此内容
 我要打分

现在注册

联系我们

热点文章

  • 还没有任何项目!

最新会议

    [err:标签'新首页会议列表标签'查询数据库时出现异常。有关错误的完整说明,请到后台日志管理中查看“异常记录”]