45岁男性，因“慢性咳嗽、咳痰3个月余”，既往入住多家医院，按照社区获得性肺炎抗感染治疗无显效。患者肺部CT影像学表现为右肺上叶肿块，双肺多发结节影，恶性肿瘤待排；外院行肺穿刺送病理提示肺间质多量急慢性炎细胞浸润伴纤维组织增生，未见恶性病变。此例患者所患何病？如何诊治？

【病例简介】

患者男性，45岁。因“反复咳嗽、咳痰3个月余”入院。患者于2017年2月受凉后出现发热，最高体温达38℃，有咽痛、咳嗽、咳痰，为白色黏液痰，伴右侧胸部隐痛，咳嗽以及深呼吸时疼痛加重。无明显胸闷、气喘，无畏寒、寒战，无恶心、呕吐，遂于2017年3月3日至当地医院就诊。当时查血常规：白细胞16.1×109/L，中性粒细胞：8.78×109/L；胸部CT检查示“右肺上叶肿块，两肺多发小结节，左肺下叶炎症，左侧胸腔少量积液”。考虑“肺部感染”，给予抗感染（具体药物不详）治疗，体温恢复正常，右侧胸痛症状减轻，仍有间断咳嗽，咳白痰，白天较明显。2017年3月15日复查胸部CT示病情进展。为进一步治疗就诊于江苏省某三甲医院，完善相关检查，ANA、ANCA、GM试验、G试验以及ACE均为阴性，复查胸部CT（图1）报告“右肺上叶肿块，恶性肿瘤（MT）可能性大，两肺多发小结节；左肺下叶及右肺上叶炎症；纵隔淋巴结增大。左侧胸腔少量积液”。右肺穿刺活检提示“肺间质多量急慢性炎细胞浸润伴纤维组织增生，局灶肺泡上皮增生”。经抗感染及止咳化痰治疗，咳嗽、咳痰较前有所缓解。病程中无头痛及头晕，无咳黄脓痰、铁锈色痰，无痰血及咯血，无午后低热及夜间盗汗等其他不适。出院后患者仍有反复咳嗽、咳痰，为明确诊断来我院，门诊以“肺部阴影待查”收入院。自患病以来，精神好，胃纳、睡眠好，大小便正常，近3个月无明显体重下降。

图1 肺部CT扫描
A.右肺上叶磨玻璃影和实变影，可见支气管充气征；B.左肺上舌段和下叶背段多发细小结节影和实变影

入院查体：
T 36.9℃，P 78次/min，R 15次/min，BP 126/85mmHg。神志清楚，发育正常，营养好，步入病房。全身皮肤、黏膜未见异常，全身浅表淋巴结无肿大。头颅无畸形，眼睑正常，睑结膜未见异常，巩膜无黄染。双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏。耳郭无畸形，外耳道无异常分泌物，无乳突压痛。外鼻无畸形，鼻通气良好，鼻中隔无偏曲，两侧鼻旁窦区无压痛。口唇无发绀。双腮腺区无肿大。颈软，无抵抗，颈静脉无怒张，气管居中，甲状腺无肿大。胸廓对称无畸形，胸骨无压痛。双肺呼吸音清晰，未闻及干、湿性啰音。心率78次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹平软，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，肝肾区无叩击痛。脊柱、四肢无畸形，关节无红肿，无杵状指（趾），双下肢无水肿。肌力正常，肌张力正常，生理反射正常，病理反射未引出。

既往史及个人史：
否认高血压、糖尿病史，否认慢性呼吸系统疾病病史，否认食物、药物过敏史，否认吸烟史。

初步诊断：
肺部阴影待查

【病例解析】

问题1：为明确诊断需要进一步完善哪些检查？

患者病情有如下特点：①主因“慢性咳嗽、咳痰3个月余”，既往入住多家医院，按照社区获得性肺炎（CAP）抗感染治疗无显效；②肺部CT影像学表现为右肺上叶肿块，双肺多发结节影，恶性肿瘤待排；③外院行肺穿刺送病理提示肺间质多量急慢性炎细胞浸润伴纤维组织增生，未见恶性病变。综上所述，此例患者下一步需要考虑CAP的鉴别诊断。CAP的鉴别诊断包括肺结核、肺部肿瘤、非感染性间质性肺病、肺水肿、肺不张、肺栓塞、肺嗜酸性粒细胞浸润症及肺血管炎等。为明确诊断拟进一步完善以下检查：

辅助检查：
血常规：白细胞计数：13.21×109/L↑，嗜酸性粒细胞：14%↑，嗜伊红细胞：1.85×109/L↑。
CRP：41.3mg/L↑。
T-SPOT：阳性。抗原A孔：2，抗原B：19。
多种寄生虫抗体检查：阴性。
G试验、GM试验和乳胶凝集试验：均阴性。
自身抗体系列、ANCA检测：均阴性。
肿瘤标志物检测：均阴性。

综合分析上述检查结果，患者病情最本质特点为肺部阴影伴外周血嗜酸性粒细胞显著升高，抗感染治疗无效。此特点提示嗜酸性粒细胞肺浸润性疾病（eosinophilic lung diseases，ELD）。该类疾病的特点为肺部阴影、肺泡嗜酸性粒细胞（EOS）增多，伴或不伴外周血EOS增高。根据病因主要分为原发性、继发性ELD两大类。原发性ELD包括单纯肺EOS增多症（Loeffler′s syndrome，吕弗勒综合征），慢性 EOS 性肺炎（chronic eosinophilic pneumonia，CEP），急性 EOS 性肺炎（AEP），高 EOS综合征（HES）。已知病因的 ELD包括嗜酸性肉芽肿性多血管炎（CSS），变应性支气管肺曲霉菌病（ABPA），药物性ELD，寄生虫感染，风湿、肿瘤等继发改变。

问题2：如何明确ELD的诊断与鉴别诊断？

ELD是一组异质性疾病，病情轻重不一。该类疾病的特点为肺部阴影、肺泡EOS增多，伴或不伴外周血EOS增高，支气管肺泡灌洗液（BAL）分析是诊断ELD的重要手段，多数情况下肺活检用于鉴别诊断。对于ELD首先需详细询问患者的服药史、旅行史、居住史，明确有无药物反应、寄生虫感染等继发因素。哮喘患者出现ELD，需考虑ABPA或CSS，影像学出现中心性支气管扩张、黏液嵌塞者高度提示ABPA。多系统受累的ELD患者，要考虑CSS或HES的可能。排除上述疾病可能，如果是年轻患者，病情快速进展，出现低氧血症，以肺泡腔和肺间质EOS浸润、伴弥漫性肺泡损伤为主要病理改变，应考虑AEP；如果患者起病隐匿，出现症状到确诊间隔时间长，胸部CT出现典型的“负相肺水肿征”，病理改变为肺泡腔及间质内以EOS为主的炎症细胞浸润，少数可伴有机化性肺炎或嗜酸性脓肿，应考虑CEP。

该患者无药物反应、寄生虫感染和哮喘病史；未发现全身多系统受累情况；且病史超过3个月，无重度低氧和呼吸衰竭表现；因此考虑患者CEP诊断可能性更大，入院后再次行右肺上叶尖段肺泡灌洗和TBLB肺活检送病理检查。

右肺上叶BALF细胞分类：嗜酸性粒细胞占有核细胞的45%。

电子超声支气管镜行TBLB（2017-05-26），病理结果回报：（右肺上叶尖段）慢性炎症、肺泡间隔增宽伴纤维素样渗出及嗜酸性粒细胞浸润（图2）。结合患者的病史及病理特点，慢性嗜酸性粒细胞性肺炎（chronic eosinophilic pneumonia，CEP）诊断成立。

图2 CT引导下肺穿刺病理（HE，×200）：（右肺上叶尖段）慢性炎症，肺泡间隔增宽，嗜酸性粒细胞浸润

【最终诊断】

慢性嗜酸性粒细胞性肺炎

问题3：如何制定CEP的治疗方案？

糖皮质激素是治疗CEP的主要药物，多数患者激素治疗48小时内症状明显缓解，1周内影像学有吸收。起始口服泼尼松剂量0.5 mg/（kg·d），通常2～4周内减量，疗程以6～12个月为宜，低于6个月者容易复发。CEP的预后较好，单纯由CEP致死者罕见。

【治疗】

1.醋酸泼尼松片 30mg/d，晨服。
2.奥美拉唑、钙片口服支持治疗。
3.门诊随访。

【随访】

患者口服激素1周后，复查血嗜酸性粒细胞降至正常，自觉咳嗽、咳痰明显好转出院。出院后继续口服泼尼松1个月余，门诊复查胸部CT示肺部病灶显著好转吸收（图3）。嘱激素减量维持治疗6个月。

图3 患者口服激素1个月后复查胸部薄层CT
A.原有右肺上叶病灶完全吸收；B.原有左肺下叶病灶基本吸收

【病例点评】

1.慢性嗜酸性粒细胞性肺炎（CEP）的诊断

本病好发于40～50岁人群，女性多见。CEP起病较隐匿，出现症状到确诊间隔时间平均为4个月，常见的呼吸道症状为咳嗽、呼吸困难、胸痛，少数患者出现咯血；发热、寒战、乏力等全身症状较为常见。CEP患者X线胸片主要表现为边缘模糊的肺泡浸润影，肺上叶、外周分布为主。典型者可表现为“负相肺水肿征”，是CEP比较有特征的表现，但仅1/4的患者具有此征象。胸部CT主要表现为双上肺、外周分布的气腔实变影和磨玻璃影。还可见小叶间隔增厚、网格影、结节、肺门或纵隔淋巴结肿大、胸腔积液等。肺部病灶可呈游走性。目前CEP的诊断主要依据以下几点：①咳嗽和呼吸困难等呼吸系统症状超过2周；②外周血EOS计数增多（≥1.0×109/L）和/或BALF中EOS百分比≥25%，特别是40%；③胸部影像学出现周边为主的肺浸润影；④除外其他已知原因的ELD。肺活检并不是诊断CEP的必需手段，但当临床表现不典型、需与其他疾病鉴别时可行肺活检，主要病理改变为肺泡腔及间质内以EOS为主的炎症细胞浸润，少数可伴有机化性肺炎或嗜酸性脓肿。

2.CEP与其他原发性ELD的鉴别诊断

CEP除了排除多种继发因素或已知原因的嗜酸性粒细胞升高合并肺浸润以外，还需与其他原发性ELD相鉴别，包括单纯肺EOS增多症、AEP和HES。

（1）单纯肺EOS增多症：
又称吕弗勒综合征。以一过性肺部浸润影并伴有外周血EOS增多为特点，临床症状轻微且呈自限性。常在4周内自行缓解，很少需要应用糖皮质激素。诊断本病需首先排除寄生虫感染及药物反应。

（2）急性EOS性肺炎（AEP）：
该病进展快速，以肺泡腔和肺间质EOS浸润、伴弥漫性肺泡损伤为主要病理改变。本病好发于既往体健的年轻人。常见症状包括发热、干咳、呼吸急促、呼吸困难、胸痛。突出的临床特点是起病迅速，常在发病数小时内出现呼吸衰竭，类似急性呼吸窘迫综合征（ARDS），但少有肺外脏器受累。发病初期常无外周血EOS增高，发病数天后可明显升高。几乎所有患者均出现低氧血症。AEP的诊断标准包括：①急性起病的发热性呼吸系统疾病（出现症状至就诊时间少于1个月，多在7天内）。②胸部影像学表现为双肺弥漫性浸润影。③低氧血症（吸入空气的情况下PaO2<7.98kPa和/或PaO2/FiO2≤300，血氧饱和度<90%）。④肺EOS增多（BALF中EOS比例>25%，或肺活检证实EOS性肺炎）。⑤除外感染、药物反应等其他继发因素。由于发病初期多数患者外周血EOS不高，因此BALF对于AEP的诊断非常关键，而肺活检主要用于排除其他疾病。早期使用糖皮质激素是治疗AEP的关键。

（3）高EOS综合征（HES）：
HES是一种病因不明的罕见疾病，是以外周血和骨髓EOS持续增多、多器官受累为特征的临床综合征。好发于20～50岁人群，男性多见。心脏和神经系统受累最为常见，40%的患者累及肺脏，还可累及皮肤、关节、胃肠道等多个系统，约2/3的患者会出现动脉血栓和深静脉血栓。外周血中EOS显著增多（计数常>10×109/L、百分比高达30%～70%），可出现EOS前体细胞和粒细胞前体细胞。累及肺部时BALF中EOS比例可超过70%。本病临床表现和影像学缺乏特异性，诊断需排除其他ELD。诊断标准包括：①持续的EOS增多>1.5×109/L，超过6个月或6个月内死亡（目前认为不应限定6个月的病程）；②缺乏寄生虫、过敏或其他已知原因所引起EOS增多的证据；③多器官受累及多系统功能不全的证据。糖皮质激素是HES的主要治疗手段，50%的患者单用激素具有较好的临床反应，大多数患者需长期服用激素。

参考文献
[1] WOOLNOUGH K, WARDLAW A J. Eosinophilia in Pulmonary Disorders[J]. Immunology and allergy clinics of North America,2015,35(3):477-492. DOI:10.1016/j.iac.2015.05.002.
[2] CURTIS C, OGBOGU P. Hypereosinophilic Syndrome[J]. Clin Rev Allergy Immunol，2016，50(2):240-251. DOI: 10.1007/s12016-015-8506-7.
[3] 陈碧,蒋捍东. 伴肺部阴影的嗜酸粒细胞增多症[J]. 中国实用内科杂志,2014,34(8):740-743. DOI:10.7504/nk2014070102.

知识来源
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