11月11日消息 - 随着抗感染药物种类增多、用药量增大，其相关不良事件有增多趋势。1988-1998年国内医学期刊报告了1230例关于抗生素副作用的病例，占同期药物所致不良反应的46.19%。北京大学第一医院近十年抗感染药物所致严重不良反应报告显示，消化系统损害最常见（36.1%，主要为肝损伤），其次为泌尿系统损害（26.3%）。泌尿系统损害主要表现为急性肾损伤（AKI），发生AKI者预后差，甚至死亡。

    发病情况

    由于调查人群和对AKI的定义不同，各研究报告的抗感染药物所致AKI发病情况有差异。多数研究显示，其多见于中老年患者和男性，男女比例为1.6～3：1，静脉给药多见。对上海2004-2006年17家医院1200例AKI患者分析发现，347例（28.9%）为药物所致，其中抗感染药物居首位，占47.8%。有学者检索中国期刊全文数据库（CNKI）发现，1994-2007年有5517例药物导致的AKI被报告，其中由抗感染药物及其合并用药导致的占36.99%。对近年来国内药物不良反应的分析显示，导致肾损害的最常见药物为抗感染药物，约占39%～54%。抗感染药物亦可导致慢性肾损害，见于少数药物，如两性霉素B。

    导致AKI的抗感染药物类型

    抗感染药物是导致AKI的主要原因，多种抗感染药物均可导致肾损伤（图）。常用药物种类、药物用法、患者基础状况的变化使导致AKI的常见抗感染药物类型有所改变。随着医师对氨基糖苷类肾毒性的认识加深，其临床应用渐减少，处方的氨基糖苷类肾毒性常较低，导致AKI的主要氨基糖苷类药物由庆大霉素、链霉素转变为丁胺卡那霉素和奈替米星等；同时，β-内酰胺类、喹诺酮类所致AKI明显增多，导致AKI的主要β-内酰胺类由青霉素类转变为头孢菌素类。随着新药及耐药菌的出现，糖肽类药物应用增多，成为导致AKI的主要抗感染药物之一。此外，抗感染药物联合用药导致的AKI所占比例明显增加，可能与耐药菌及重症患者增多有关。

    致病机制和易感因素

    抗感染药物导致AKI主要通过以下机制作用。

    1.免疫反应致肾损伤 某些药物分子具有与肾小管细胞靶抗原结构类似的决定簇，或这些致病因子形成的免疫复合物可与肾小管细胞靶抗原相互作用，使其由半抗原转变为全抗原，从而激发肾小管间质的免疫反应。例如，在病理状态下，利福平-血浆蛋白复合物可能激发免疫系统，产生利福平-抗利福平抗体复合物，与肾小管上皮细胞膜蛋白结合形成“三重复合物”，激活补体造成靶细胞损伤，从而发生AKI，与药物剂量无关。

    2.直接肾毒性 某些药物可通过直接或间接途径或两种途径共同作用导致肾脏损伤，因此肾毒性与用药剂量、疗程有关。如氨基糖苷类可通过与刷状缘上受体结合在近端肾小管上皮细胞大量蓄积，直接损伤溶酶体、线粒体等各类亚细胞器，导致肾小管上皮细胞坏死。

    此外，某些药物或其代谢产物（如磺胺类、喹诺酮类）可形成结晶堵塞肾小管，引起肾内梗阻。有时在临床中药物可能同时通过免疫和药物毒性引起肾脏损害。各种原因所致肾脏低灌注使其处于持续缺血缺氧状态、发生与核因子κB（NF-κB）相关的炎症反应，均是促进AKI发生的重要因素。

    抗感染药物导致AKI的易感因素包括：① 高龄；② 血容量不足；③ 近期应用其他肾毒性药物（或利福平间歇用药）；④ 患慢性肾脏疾病；⑤ 伴低钾、低镁血症；⑥ 与非固醇类抗炎药、袢利尿剂等联合用药；⑦ 用药时间过长或剂量过大。

    临床表现及病理特点

    抗感染药物所致AKI的共同特点是，在用药后的数日或数周内（部分可为再次用药后）突然发病。AKI可表现为少尿或非少尿型急性肾脏损伤，部分患者可能同时出现药疹、药物热、贫血、肝功能损害、神经系统损害等。

    不同类型抗感染药物所致AKI常伴不同表现，有助于医师判定致病药物。氨基糖苷类所致AKI可伴耳鸣、听力下降和共济失调。许多学者报告，β-内酰胺类、喹诺酮类所致肾损害可合并血尿，亦有关于上述药物引起血管内溶血而致急性肾小管坏死（ATN）的报告。

    抗感染药物所致AKI最常见的病理类型为ATN和急性间质性肾炎（AIN），有时二者可能同时存在。可导致ATN的抗生素有β-内酰胺类，磺胺类、环丙沙星、茚地那韦等亦可致ATN。AIN多由氨基糖苷类引起，还可见于应用β-内酰胺类、喹诺酮类、阿昔洛韦、利福平、两性霉素B和万古霉素者。

    治疗

    首先应停用相关药物或可疑药物，避免再次应用同类药物。当难以明确致病药物时，可根据治疗需要尽量减少用药种类，并结合药物的药理特点、患者的临床表现进行综合分析，观察其停药后反应。另外，可加强支持治疗，包括营养支持、纠正酸中毒和水电解质平衡紊乱，必要时予透析治疗，可改善症状并减少并发症发生。

    多数情况下，尤其是怀疑ATN时，停药2周内肾功能应出现好转，表现为尿量增多、血肌酐开始下降。如同时伴明确过敏反应（如药物热、过敏性皮炎、外周血嗜酸细胞增多等）而停用致病药物数日后肾功能未改善、肾衰竭过重，且病理提示可能发生AIN，可予泼尼松30～40 mg/d短疗程治疗，可能改善症状并加速肾功能恢复。有国外学者报告，对应用糖皮质激素2周后仍无缓解迹象或肾衰竭进行性恶化、肾活检提示无或仅有轻度间质纤维化的AIN患者，加用免疫抑制剂可能有助于改善肾功能。但对于未控制的严重全身性感染，糖皮质激素可能促进感染播散，须谨慎考虑是否应用。

    预后及预防

    对于多数患者，如及时诊断并停药，肾功能可恢复，仅部分患者可能有慢性肾损害。导致肾脏预后不良的因素可能包括：① 未及时诊断及停药，确诊为AIN者未及时接受糖皮质激素治疗；② 血肌酐＞3 mg/dl或急性肾衰竭持续时间过长；③ 肾间质炎症反应过重；④ 原有慢性肾脏病或已有肾功能不全。抗感染药物所致AKI是否引起死亡与患者是否合并其他脏器功能衰竭有关。

    预防抗感染药物所致AKI重于治疗。首先应强调合理用药，严格掌握药物适应证。对于高危患者（如老年、糖尿病、原有慢性肾脏病的患者），尽可能避免应用有肾毒性的抗感染药物，对有必要应用此类药物者，应注意纠正可能造成肾脏低灌注、缺血缺氧的血容量不足、酸中毒等问题，避免长时间、反复用药，并避免与有肾毒性的药物联合应用。及时根据患者临床状况、肌酐清除率、血药浓度等调整药物剂量及给药间期。用药期间注意监测患者的尿量、血肌酐水平和尿液生物标志物等，当血肌酐超过177 μmol/L 或进行性升高至原测定值的1.5～2倍以上时，应立即停药观察。有研究报告，有拮抗NF-κB活化、氧化应激作用的还原型谷胱甘肽在一定程度上有助于预防AKI。

    总结

    抗感染药物所致AKI发病率较高，常与多种致病因素联合作用有关，多发生于存在基础合并症的老年、重症患者。β-内酰胺类、氨基糖苷类、喹诺酮类和糖肽类抗生素是目前常见的可引起AKI的抗感染药物。重视高危人群、合理用药、加强监测和预防，有助于降低其发生率、改善预后。