从孤独症到多动症，这些神经发育障碍一直是科学家们试图解开的谜题。而肠道微生物与大脑之间的神秘对话更是让科学家们着迷。最近，研究人员在Cell上发表了一项针对超过1万多名瑞典儿童随访20年的队列研究，揭示了婴儿时期的微生物群和代谢物与神经发育障碍之间的神秘联系。让我们一起踏上这场探索之旅，窥探其中的奥妙。

肠道微生物与神经发育障碍的神秘对话，知之甚少

神经发育障碍对中枢神经系统的成熟产生深远而持久的影响，通常在儿童时期出现。它们包括孤独症谱系障碍（ASD）、注意力缺陷/多动障碍（ADHD）、智力残疾和沟通障碍等病症。ASD以社交困难、限制和重复的行为和兴趣为特征，影响了1%～2%的人口，而ADHD的患病率在儿童中达到7%，在成人中达到3.4%，导致严重的身心健康负担，5%～7%的人患有沟通障碍。

各种产前和早期生活因素可能导致神经发育障碍，但由于缺乏特定的生物标志物，早期诊断具有挑战性。遗传和环境影响可能破坏神经适应性，可能导致神经元稳态异常，而免疫失调、炎症和自身抗体也可能起作用。特别是，有相当一部分ASD患者会同时出现胃肠道症状，这表明肠-脑之间存在联系。

肠道菌群在代谢、胃肠道健康、神经健康和免疫功能方面发挥着重要作用，表明其可能参与神经发育障碍。肠-脑通讯以多种方式发生，包括沿迷走神经和通过运输短链脂肪酸（SCFAs）、细胞因子、氨基酸和神经递质前体。微生物可以局部合成神经递质，肠内分泌细胞释放调节免疫和小胶质细胞功能的激素和树突状细胞，最终对影响行为的神经活性代谢物产生影响。

既往有研究显示，ASD儿童在移植肠道细菌治疗后，胃肠道和ASD相关症状得到改善，并在2年后观察到一些持久益处。然而，微生物组破坏对神经发育障碍病因和病理生理学的确切贡献尚不清楚。

最新研究揭示谜底

该研究纳入16440名出生于1997～1999年的儿童，对其进行超过20年随访，其中1197名儿童患上了神经发育障碍。对早期生活纵向调查问卷详细记录了感染和抗生素使用、家庭压力、环境因素、家族史等。对生物标志物包括脐带血代谢组和脂质组、人类白细胞抗原（HLA）基因型、婴儿微生物群和粪便代谢组进行了评估。

结果显示，幼儿期（出生至5岁）的感染与ADHD或ASD的高风险显著相关。比如，频繁中耳炎发作的儿童后来被诊断为智力残疾、ASD或ADHD的可能性分别为2.13倍、1.74倍和1.75倍。从2.5岁到5岁，增加对乙酰氨基酚的使用（6次或更多）会增加ASD的风险。至少有三次或六次感染需要抗生素治疗的儿童发生神经发育障碍的可能性是1.58～2.39倍，特别是ADHD。33.8%的未来神经发育障碍和35.8%的未来ADHD患者报告了2.5岁至5岁期间频繁的胃肠炎（三次或以上）。

一种可能的解释是，抗生素治疗扰乱了肠道菌群组成，从而导致神经发育障碍。以往的研究已经表明，抗生素治疗会破坏肠道菌群，增加与免疫系统相关的疾病风险（例如1型糖尿病和儿童风湿病）。

研究还发现，孕妇在怀孕期间吸烟会增加神经发育障碍的累积风险，也会分别增加ASD和ADHD的风险，尤其是每天吸烟10支或更多的孕妇。

而父母有哮喘、乳糜泻或1型糖尿病家族史的儿童患神经发育障碍的风险增加。

早期胃肠道问题，以及较小程度的情绪问题，在未来患有神经发育障碍的儿童中很明显。

在2.5岁时，情绪和不安症状与未来神经发育障碍相关。在胃肠道问题群中，21.3%的未来智力残疾患者出现胃痛、胃胀气或便秘等症状。在5岁时，胃痛在未来的神经发育障碍中更为普遍。易怒或暴躁情绪在未来的ASD或ADHD中更为常见。

从出生到5岁的严重生活事件（如分居/离婚、家庭成员死亡、严重疾病/事故或失业）使未来神经发育障碍的可能性增加1.98倍。怀孕期间严重的生活事件也与未来的ADHD相关。

研究人员还将27名被诊断为患有孤独症的儿童与相同数量未患有孤独症的儿童的脐带血中的物质进行了比较。结果表明，后来被诊断为孤独症的儿童的出生时的脐带血中含有几种重要的脂肪，其中之一是亚麻酸，它是形成具有抗炎作用和对大脑有其他影响的ω-3脂肪酸所必需的。此外，他们还有更高水平的全氟和多氟烷基物质（PFAS），PFAS被证明在多种不同方式下对免疫系统产生负面影响。

这项研究发现，某些共生菌与神经发育障碍进展、早期胃肠道症状、情绪问题和与自身免疫性疾病相关的HLA等位基因呈负相关，这表明神经发育、肠道屏障功能和免疫系统之间存在密切联系。

总的来说，研究结果表明，由肠道微生物介导的炎症阶段可能在生命早期就导致神经发育障碍风险。

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知识来源
[1]AHRENS AP, HYÖTYLÄINEN T, PETRONE JR,et al. Infant microbes and metabolites point to childhood neurodevelopmental disorders[J]. Cell. 2024 Mar 27:S0092-8674(24)00238-1.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38574728/DOI:10.1016/j.cell.2024.02.035
[2]一波三折！最新Cell论文再证肠道菌群与自闭症、多动症等神经发育障碍的关联[EB/OL].(2024-04-06)[2024-4-08].https://new.qq.com/rain/a/20240406A04B6200