过量食用富含铁的红肉和遗传性或遗传铁超载与结直肠癌发生风险增加有关，但金属介导的信号传导如何导致肿瘤发生的机制仍不清楚。

2024年10月，发表在Cancer Discov的一项研究，通过新鲜的结直肠癌样本，揭开了过量摄入红肉和结直肠癌风险增加之间的关键联系。

基于人群的研究表明，红肉的摄入量增加会增加结直肠癌的发病率。红肉中存在的杂环胺、多环芳烃和烷基化剂，如n-亚硝基化合物和重氮乙酸盐，这些潜在的致癌物被认为是红肉导致结直肠癌风险增加的致病因素。同样，荟萃分析显示，高铁饮食会增加结直肠癌的发病率。遗传性血色病的基因突变会导致异常高的铁积累，这与结直肠癌的发病率显著升高有关。然而，这些研究并没有回答高铁水平是否或如何驱动结直肠癌的发展。
在这项研究中，研究人员发现了一种铁传感器Pirin，克服了肿瘤发生中的速率限制步骤，它通过以铁-（Fe3+）依赖的方式重新激活处于休眠状态的人类端粒酶逆转录酶（hTERT）亚基，从而导致结直肠癌发生。
此外，研究人员通过化学基因筛选结合等温剂量反应指纹图谱和质谱，鉴定出一种小分子SP2509，它通过与铁-（Fe3+）竞争结合，特异性抑制Pirin介导的hTERT在结直肠癌中的再激活。

此次发现首次记录了金属离子如何重新激活端粒酶，为众所周知的红肉与结直肠癌发病率增加之间的联系提供了分子机制。

像SP2509这样的小分子代表了一种靶向端粒酶的新模式，端粒酶是90%人类癌症的驱动因素，但临床上尚未有针对其的靶向疗法。

总之，该项研究展示了铁-（Fe3+）如何与遗传因素相结合，重新激活端粒酶，为铁超载与结直肠癌发病率增加之间的关联提供了分子机制。虽然没有端粒酶抑制剂进入临床，但研究人员发现了SP2509能靶向结直肠癌中端粒酶的重新激活和功能，这为未来的研究提供了新的方向。

知识来源
[1]SHANMUGAM R, MAJEE P, SHI W,et al.Iron-（Fe3+）-Dependent Reactivation of Telomerase Drives Colorectal Cancers[J]. Cancer Discov. 2024 Oct 4,14（10）:1940-1963. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38885349/ DOI: 10.1158/2159-8290.CD-23-1379.