一项关于静脉和颅内注射GD2-CAR-T细胞治疗脑胶质瘤的可行性和疗效的研究
嵌合抗原受体(chimeric antigen receptors,CARs)将抗原结合结构域与T细胞信号传导结构域偶联,将T淋巴细胞重定向到表达特定靶点的癌细胞上。自体CAR-T细胞已经在难治性B细胞肿瘤和浆细胞恶性肿瘤中取得了令人印象深刻的结果,但在实体癌或脑肿瘤中还没有显示出高比例的持续抗肿瘤效果。
2024年11月,研究人员在Nature上发表了一项CAR-T细胞疗法的临床试验结果,有望打破CAR-T细胞难以根除实体瘤的局面。
H3K27M突变型弥漫性中线胶质瘤(diffuse midline gliomas,DMG)高水平表达双唾液酸神经节苷脂GD2。靶向GD2的嵌合抗原受体修饰T细胞(chimeric antigen receptor-modified T cells targeting GD2,GD2-CAR-T)在临床前模型中根除了DMG。
I期临床试验NCT04196413的A组在给予淋巴清除化疗后,向H3K27M突变型脑桥胶质瘤(DIPG)或脊髓DMG(sDMG)患者静脉(intravenous,IV)注射一剂自体GD2-CART,剂量分为两种水平,即DL1, 1×106/kg;DL2, 3×106/kg)。具有临床或影像学获益的患者有资格接受后续的脑室内颅内(intracerebroventricular,ICV)输注GD2-CART,剂量为(10~30)×106 。
主要目的是确认制造出靶向GD2的自体CAR-T细胞的可行性、耐受性和最大耐受静脉剂量。次要目标包括初步评估疗效。
纳入13例患者,其中11例在研究中接受IV GD2-CART(DL1组3例,均为DIPG;DL2组8例,包括6例DIPG和2例sDMG)。所有患者均成功制造了GD2-CART。DL1组没有出现剂量限制性毒性,但DL2组有3例患者出现了剂量限制性细胞因子释放综合征,这表明DL1为最大耐受的IV 剂量。
9例患者接受ICV输注,未发生剂量限制性毒性。所有患者均表现出肿瘤炎症相关的神经毒性,经密切监测和精心治疗后安全控制。4例患者肿瘤体积明显缩小(52%、54%、91%和100%),另外3例患者肿瘤体积缩小较小。1名患者自入组以来完全缓解已持续超过30个月,9名患者表现出神经学方面的益处,这是通过方案指定的临床改善评分来衡量的。 依次进行IV,然后进行ICV GD2-CART,在患有DIPG和sDMG的患者中诱导了肿瘤消退和神经系统功能的改善。
研究人员指出,目前正在进行和未来的工作将确定最佳给药途径,淋巴清除化疗的作用和潜在的联合策略,以优化这种有希望的治疗方法,以实现H3K27M突变型弥漫性中线胶质瘤儿童和成人更完整和持久的反应。
知识来源
[1]MONJE M, MAHDI J, MAJZNER R,et al. Intravenous and intracranial GD2-CAR T cells for H3K27M+ diffuse midline gliomas[J]. Nature. 2024 Nov 13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39537919/doi: 10.1038/s41586-024-08171-9.
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